Chapitre 1 : Introduction
1.1 Problématique
1.6.2 Le FL-OPG-Fc et ses domaines au-delà de RANKL/RANK
Nos travaux antérieurs ont montré une action bénéfique d’un traitement au FL-OPG-Fc sur la fonction musculaire et les indices de phénotype dystrophique de la mdx, amélioration qui s’est révélée supérieure à un traitement à l’anti-RANKL, au truncated OPG-Fc pour ses domaines TRAIL et héparine (TR-OPG-Fc), à l’anti-TRAIL, à l’anti-RANKL et l’anti- TRAIL combinés ou à la délétion de RANK musculaire. Par ailleurs, le traitement au FL- OPG-Fc de la mdx délétée pour RANK musculaire à conféré un gain additionnel pour la fonction musculaire. Aussi, certaines divergences discriminantes ont été notées entre le traitement au FL-OPG-Fc et la délétion de RANK musculaire de la souris mdx, notamment le fait que le FL-OPG-Fc améliore la résistance aux contractions excentriques et l’activité maximale de SERCA, phénomènes non-reproduits par l’approche génétique (247). Ces observations ont donc mené à l’élaboration de l’hypothèse que le FL-OPG-Fc pourrait avoir une action biologique indépendante de son inhibition de l’interaction RANKL/RANK.
Une action biologique indépendante de la triade est d’ailleurs rapportée dans certaines situations pour l’OPG, notamment pour l’os lui-même, la vasculature, le système immunitaire, le pancréas et les cellules tumorales (208,248). Ces implications sous- entendent une liaison à un ligand autre que RANKL, sous la forme d’éléments membranaires ou composés circulants. D’abord, de par la présence des sites de liaison à TRAIL en position D5-D6, dont l’affinité est environ égale à celle de l’OPG pour RANKL, il a été constaté que l’OPG pouvait interférer avec la transduction du signal apoptotique de TRAIL sur des cellules de Jurkat, lignée de lymphocytes T utilisée pour des études oncologiques sanguines (249). De la même manière, l’OPG serait un facteur paracrine de survie cellulaire de par son inhibition du signal apoptotique induit par TRAIL pour les
cellules de myélomes multiples, de cancer prostatique et de cancer du sein (250–252). Notons que son rôle peut être variable en conditions oncologiques. Par exemple, l’OPG pourrait limiter l’incidence et la croissance tumorale locale d’ostéosarcome et d’autres maladies osseuses cancéreuses via son activité anti-RANKL (253,254). Dans un autre registre, la présence d’un domaine de liaison à l’héparine de l’OPG est associée à une variété d’interactions avec des chaînes de glycoaminoglycanes retrouvées sur des protéoglycanes qui pourraient permettre un raffinement de la fonction de l’OPG dans l’ostéoclastogenèse, possiblement via une gestion de sa biodisponibilité (255,256). Le fait que la liaison de l’OPG à RANKL ne nécessite pas le domaine héparine pour être effective renforcit le caractère indépendant des rôles lui étant associés (255). Dans le cas de l’ostéosarcome, la gestion de la biodisponibilité de l’OPG et donc de la dégradation osseuse incluse dans la maladie, serait intimement liée au domaine héparine et à une liaison à des glycoaminoglycanes, plus précisément des héparanes sulfates (256). À ce sujet, un traitement à l’héparine ou à certains glycosaminoglycanes encouragent la résorption osseuse en inhibant non-seulement la liaison de l’OPG à RANKL (257), mais en influençant l’effet direct de l’OPG sur les ostéoblastes (258). Tous ces résultats nous informent donc des multiples actions revêtues par l’OPG pleine longueur grâce à ses domaines de liaison à TRAIL et à l’héparine.
La liaison hors-triade de l’OPG à des protéoglycanes héparanes sulfates est d’abord soulignée par son implication dans la chimiotaxie et dans la migration des monocytes périphériques, entre autres via la signalisation cellulaire de PKC-Pi3K/Akt, activée via son interaction spécifique avec le protéoglycane syndécane-1 et compromise par la dégradation des chaînes d’héparanes sulfates sur la surface cellulaire (259). Dans cette étude, les auteurs concluent que l’OPG circulant pourrait prévenir la migration prématurée de monocytes sanguins par des facteurs chémoattractants vers une destination inflammatoire chronique (259). C’est également par syndécane-1 que l’OPG peut avoir une liaison directe, puis une internalisation et dégradation, au sein des cellules de myélomes multiples, phénomène une fois de plus dépendant des chaînes d’héparanes sulfates membranaires (260). Finalement, une partie des effets pro-angiogéniques de l’OPG seraient aussi médiés par une liaison à syndécane-1 sur les cellules endothéliales (261). Outre la famille des syndécanes, l’OPG aurait la capacité de stimuler directement la prolifération et la migration de cellules endothéliales dépendante d’une activation des intégrines αvβ3 et αvβ5 et de la extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2), kinase
reliée aux intégrines (262). Cette activation des intégrines αvβ3 et αvβ5 par l’OPG a été corroborée dans les cellules de cancer ovarien, cette fois couplée à l’activation de la signalisation focal adhesion kinase (FAK) et protein kinase B (Akt) qui atténue l’apoptose induite par TRAIL de manière indépendante de la liaison de l’OPG pour TRAIL (263). De plus, au-delà des syndécanes et intégrines, plusieurs protéines de la matrice extracellulaires de cellules vasculaires peuvent lier l’OPG dont le collagène de type I/IV, la vitronectine, la fibronectine et la laminine (264). En joignant nos observations musculaires à la capacité structurale de l’OPG à interagir avec des ligands qui diffèrent de RANKL, nous avons interrogé la plateforme bioinformatiques PrePPI, une base de données structurale sur les interactions protéines-protéines (265). En résumé, ce logiciel confirme la haute probabilité d’interactions musculaires de l’OPG à de multiples protéines comme des glycoprotéines, glycoaminoglycanes, protéoglycanes et autres composantes de la matrice extracellulaire.