Les MP constituent l’ultime étape de différenciation des MO, qui intervient après l’infiltration des MO dans les tissus. Cette différentiation en CD ou en MP est notamment contrôlée par l’environnement cytokinique.
Les MP sont des cellules plus grosses que les MO, faisant jusqu'à 50µm de diamètre. Comparés aux MO, les organites cellulaires des MP comme les lysosomes, l'appareil de Golgi et les vacuoles de phagocytoses sont plus développés et leur confèrent des capacités de migration, de phagocytose et de production de cytokines plus élevées. Les MP constituent une population cellulaire hétérogène très plastique capable de répondre efficacement aux modifications d’environnement. Ainsi, ils peuvent se classer en trois grandes sous populations, les MP « M1 » qui activent une réponse cellulaire, les MP « M2 » qui activent plutôt une réponse humorale (figure 10) et les MP résidents impliqués dans l’homéostasie tissulaire.
a. Les MP résidents
Ces derniers par opposition aux MP issus de l’infiltration des MO sanguins peupleraient les organes au cours de l’embryogenèse et seraient capables, en conditions non pathologiques, de se renouveler sans recrutement monocytaire (Gordon and Taylor, 2005). Selon leur localisation anatomique, les macrophages résidents ont un nom et une fonction spécifique. Dans la moelle osseuse, ils sont appelé ostéoclastes et participent à son remodelage ; dans le foie ils sont appelés cellules de Kupffer et ont pour rôle de phagocyter des particules étrangères ; dans le cerveau on parle de microglies : leur fonction est d’assurer l’homéostasie , la protection du milieu neurale…etc.
De récentes études se sont concentrées sur la provenance et l’origine des macrophages. Ginhoux et al. mettent en évidence que les microglies sont une population ontogénétiquement distincte des cellules mononuclées (Ginhoux et al., 2010). Jenkins et al montrent que lors
d’une d’inflammation, l’augmentation locale du nombre de macrophage de type Th2 n’est pas due à un recrutement des MO sanguins mais à une prolifération locale (Jenkins et al., 2011). Ces résultats remettent en cause la fonction de cette population et révèlent la nécessité de ne plus limiter les stratégies de contrôle de l’inflammation au seul recrutement des MO du sang.
b. Les M1
Sur le plan fonctionnel, les MP M1 sont des cellules effectrices spécialisées dans la destruction des microorganismes. Ils se caractérisent par une forte capacité d’endocytose et de destruction des pathogènes intracellulaires (Mosser and Handman, 1992). Ils ont la capacité de sécréter une quantité importante de cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1β, l’IL-6, l’IL-18, le TNFα et l’IL-12 (Trinchieri et al., 1993) et de CK telles que CXCL9, CXCL10 et CXCL11. Les MP M1 expriment à leur surface un niveau élevé de molécules du CMH II ainsi que des molécules de co-stimulation comme CD80 et CD86. La différenciation des MP en M1 ou MP « pro-inflammatoires » se fait classiquement en réponse à une stimulation par l’IFNγ, le TNFα et/ou par des produits microbiens tel que le LPS.
L’IFNγ est abondamment produit par les lymphocytes CD8+ cytotoxiques et les lymphocytes CD4+ de type Th1. L’activation des MP en type M1 est dépendante de l’immunité acquise et innée. Cette différence d’activation conduit à une variation de fonction. Seule l’activation par l’immunité acquise déclenche la production de cytokines pro-inflammatoires comme le TNFα et d’IL-12, augmentant ainsi la capacité de phagocytoses des MP. Ainsi selon la voie d’activation, Martinez et collaborateurs proposent de subdiviser les M1 en deux sous classes, M1a et M1b (Martinez et al., 2009).
Macrophage M1a
Macrophage M1b
Macrophage M2a
Macrophage M2b
Macrophage M2c
c. Les M2
Les MP M2 ou MP « anti-inflammatoires » sont divisés en 3 sous-populations fonctionnellement et phénotypiquement proches. Ils jouent un rôle important dans la mise en place d’une réponse de type Th2 et sont impliqués dans l’angiogenèse, dans la réparation et le remodelage des tissus endommagés. Les trois populations de MP M2 sont classées en fonction des signaux inducteurs nécessaires à leurs différenciations (Mantovani et al., 2004; Mosser and Zhang, 2008).
- Les MP M2a, ou MP cicatriciels, sont différenciés in vitro à partir de MO par la présence d’IL-4 ou IL-13. L’IL4 est massivement produite par les basophiles et les mastocytes lorsqu’il y a une dégradation tissulaire mais également par les cellules de type Th2. Ces cytokines ont sur les MP un effet anti-inflammatoire. Elles réduisent la sécrétion des médiateurs inflammatoires comme l’IL-1β, l’IL-6, le TNFα, l’IL2, le GM-CSF, le CCL2 et l’IFNγ. Les MP M2a présentent une diminution de l’expression des marqueurs de surface CD14, CCR5 et du CMH II, et une augmentation de l’expression des récepteurs dits « scavengers » comme CD163, SRBI. Ils participent au processus de réparation tissulaire en produisant de la Fibronectin-1, du facteur XIII de coagulation et de l’IGF-1 (Insuline like growth factor). - Les MP M2b, ou MP de type II, sont des MP activés par le LPS ou l’IL-1β et par la reconnaissance du fragment Fc des immunoglobulines. Ils se caractérisent par une faible production d’IL-12 et une forte production d’IL-10, ce qui favorise la production d’anticorps, essentiellement des IgG1. Les MP M2b se distinguent des M2a par une plus forte production d’IL-10 reconnu pour ses capacités immunomodulatrices. Ces MP se distinguent également par une production significative de cytokines inflammatoires comme l’IL-1β, l’IL-6 et le TNFα qui vont activer la réponse humorale. Enfin, les MP M2b sont décrits comme produisants du CCL1, la seule CK agoniste de CCR8, ce qui pourrait jouer un rôle dans le recrutement de cellules T régulatrices. En 2010, L Lefèvre et al ont mis en évidence la plasticité de cette population. En effet sous régime hyperlidique, le ligand PPARγ est capable de convertir les MP M2b en M2a ce qui a pour conséquence de faciliter l’élimination intestinale de Candida Albicans (Lefevre et al., 2010).
- Les MP M2c, ou « regulatory MP » sont les MP issus de stimulation avec de l’IL-10, du TGFβ ou des glucocorticoïdes. Bien que ces trois molécules agissent sur les MP par
différentes voies, elles déclenchent une réponse comparable. Ce sont de mauvaises cellules présentatrices d’antigène notamment à cause de la production d’Il-10 qui réduit l’expression du CMH-II. Le TGFβ induit chez les MP une diminution de l’expression du récepteur « scavengers » CD163 et inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires (Bogdan et al., 1992). Les glucocorticoïdes, en se fixant sur leurs récepteurs membranaires, vont inhiber la sécrétion de nombreuses cytokines inflammatoires tel TNFα, l’IL-1, -4, -5, -6, -8, -12, ainsi qu’une diminution de la production de radicaux libres.
Les MP constituent donc une population cellulaire hétérogène sur le plan fonctionnel. La plasticité des MP leur permet d’adapter la réponse inflammatoire à leur micro-environnement et participe aussi à la polarisation de la réponse immune. L’existence même de cette hétérogénéité soulève des interrogations quand à la spécificité fonctionnelle et l’implication des MP dans le développement de pathologies. Par exemple, la découverte récente de la présence des MP M2 dans les lésions athérosclérotiques humaines, démontre pour la première fois l’existence d’une population hétérogène de MP au sein des plaques d’athérosclérose et met en évidence une nouvelle complexité du processus (Bouhlel et al., 2007).