La Vitronectine

cellulaires. Par exemple, l’interaction de la Fn avec le collagène VI dans la MEC des cellules épithéliales intestinales régule la fibrillogenèse (Benoit et al., 2012). La Fn peut aussi interagir avec la fibrine lors de la coagulation favorisant l’adhérence et la migration cellulaire nécessaire à la formation du clou plaquettaire (Cho et Mosher, 2006). Ces multiples interactions avec de nombreux ligands matriciels confèrent à la Fn un rôle d’organisateur de la MEC.

Au cours du remodelage matriciel, certains sites de la Fn, appelés matricryptiques, subissent des réorganisations structurales entraînant l’émergence de certaines propriétés à la protéine. La Fn contient plusieurs sites matricryptiques dans différents domaines pouvant stimuler la migration, inhiber la prolifération et participer à l’adhérence (Davis et al., 2000). De même, l’action de protéases sur la Fn entraîne la formation de fragments ayant des propriétés spécifiques. Certains fragments de la Fn ont des activités protéolytiques notamment sur d’autres protéines de la MEC (collagènes et laminines) et sur la Fn elle-même. D’autres fragments activent la phosphorylation de MAP kinases (Labat-Robert, 2012; Steffensen et al., 2011; Unger et Tschesche, 1999).

Ainsi, la Fn est une molécule modulaire présente sous forme soluble dans les fluides et sous forme insoluble incorporée dans les MEC. Sa capacité à lier de multiples partenaires lui confère un rôle d’organisateur clé de la MEC et de régulateur de nombreux processus biologiques.

1.3.La Vitronectine

1.3.1. Distribution et structures

La vitronectine (Vn) est une glycoprotéine multifonctionnelle retrouvée dans le sang (0,2 à 0,4 mg/mL) et dans les matrices extracellulaires. Le foie est le principal site de synthèse de la Vn toutefois d’autres sites comme la rétine, le cerveau et les cellules musculaires lisses en synthétisent.

Le poids moléculaire apparent de la Vn est de 75 kDa, elle contient trois sites de glycosylations pouvant contribuer jusqu’à 30% de sa masse moléculaire. Cinq sites de sulfatations et cinq sites de phosphorylations, notamment par les protéines kinases A et C et la caséine kinase II, ont été identifiés (Figure 7). Ces modifications post-traductionnelles

Figure 8 Modèle de transition de conformation de la vitronectine.

Différentes conditions sont capables d’induire le changement de conformation de la vitronectine d’un état replié à un état plus ouvert. L’organisation des domaines hémopéxines (HP) entre eux est modifiée lors du changement de conformation. D’après Preissner ,1991.

Synthèse bibliographique

Chapitre 1 : Interactions cellules-microenvironnement

17 modulent la conformation et la fonction de la Vn en la rendant moins sensible à l’action de protéases ou en favorisant l’adhérence cellulaire (Preissner et Reuning, 2011; Preissner, 1991; Schvartz et al., 1999).

Les propriétés multifonctionnelles de la Vn proviennent de ses capacités à interagir avec de nombreuses autres protéines via différents domaines. A l’extrémité N-terminal, le domaine somatomédine B est impliqué dans la liaison avec l’uPA (urokinase Plasminogen Activator) ou le PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1). Deux domaines de type hémopéxine permettent la fixation de différents ligands comme le collagène I, l’héparine ou des protéines du complément. La Vn contient une séquence RGD qui permet l’adhérence et l’étalement cellulaire par l’intermédiaire de récepteurs de type intégrines. D’autre part, un site d’interaction avec l’héparine est responsable des capacités de liaisons des glycoaminoglycanes et participe à l’oligomèrisation de la Vn. Ce site d’interaction avec l’héparine constitue un site cryptique car dans la forme monomérique circulante de la Vn, le domaine de liaison à l’héparine n’est pas exposé et ne permet pas d’interaction avec d’autres molécules. Lorsqu’un changement de conformation conduit au dépliement partiel de la Vn, le domaine de liaison à l’héparine est davantage exposé et permet des interactions avec d’autres protéines de la MEC (Figure 8). De plus, le changement de conformation de la vitronectine peut s’accompagner de la multimérisation de plusieurs molécules de Vn entre-elles. Ce processus est modulé en fonction des glycosylations présentes sur la Vn et modifie l’activité biologique de la protéine (Sano et al., 2007).

La Vn est synthétisée par le foie sous la forme d’une seule chaîne. Toutefois une forme clivée en deux chaînes de 65 kDa et 10 kDa maintenues ensemble par un pont disulfure est également retrouvée. Elle peut être aussi clivée par la thrombine et apparait sous forme d’un fragment de 57 kDa (Gechtman et al., 1997). La Vn est également sensible à d’autres protéases comme la plasmine, la MMP-2, la MMP-9 et les fragments de l’élastine (Imai et al., 1995). Ces différents sites de clivage permettent une régulation de la biodisponibilité de la Vn lors de différents processus physiopathologiques tels que la cicatrisation ou la progression tumorale.

18 1.3.2. Fonctions biologiques

La Vn interagit avec les cellules par l’intermédiaire de la séquence RGD qui est reconnue par de nombreux récepteurs comme les intégrines de type αv (αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6 et αvβ8). Ces intégrines activent des voies de signalisation et régulent la réorganisation du cytosquelette et l’expression de gènes. La phosphorylation en cascade de protéines est une des réponses les plus rapides après l’interaction entre la Vn et les intégrines et conduit à l’activation de la voie MAP Kinase. Ces évènements favorisent l’adhérence, l’étalement et la migration cellulaire (Madsen et Sidenius, 2008; Schvartz et al., 1999).

La Vn participe à des processus physiologiques comme l’hémostase. En fixant l’héparine, connue pour être un anticoagulant, elle exerce un effet pro-coagulant. De plus, la Vn interagit avec PAI-1, cette interaction stabilise l’inhibiteur du plasminogène sous une forme active exerçant ainsi une activité anti-fibrinolytique et donc pro-coagulante. La phosphorylation de la sérine 378 par la PKA, libérée lors de l’activation des plaquettes, change la conformation de la Vn ce qui ne permet plus la fixation de PAI-1. L’inhibiteur n’est plus stabilisé sous sa forme active et n’inhibe plus le plasminogène et donc la fibrinolyse (Schvartz et al., 2002).

Les propriétés d’interaction de la Vn régulent également des processus liés à l’immunité. Une séquence du domaine de liaison à l’héparine est capable d’inhiber la polymérisation de la protéine C9 nécessaire à la formation du complexe d’attaque membranaire du complément. Ainsi, la formation de pores membranaires est limitée et évite la lyse cellulaire. Cette régulation est un des contrôles permettant d’éviter des dommages tissulaires dû à des activations inappropriées du complément (Milis et al., 1993).

La Vn est donc présente sous des formes solubles dans le plasma ou intégrées dans des MEC. Ses différentes capacités d’interactions moléculaires et cellulaires l’impliquent dans la régulation de nombreux processus physiopathologiques.

Synthèse bibliographique

Chapitre 1 : Interactions cellules-microenvironnement

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