La prise en charge thérapeutique des carcinomes pulmonaires dépend de plusieurs paramètres : en premier lieu du type histologique car elle diffère entre le carcinome broncho- pulmonaires à petites cellules (CPC) et le carcinome broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBPNPC). Elle dépend également de l’étendue du cancer et donc du stade TNM au moment du diagnostic.
Le traitement des CPC est basé sur une chimiothérapie à base de sels de platine et d’étoposide, qui est associée à une radiothérapie thoracique pour les stades localisés. On propose également une radiothérapie cérébrale prophylactique en cas de réponse au traitement initial. La chirurgie n’a pas d’indication dans la prise en charge des CPC, sauf dans des circonstances exceptionnelles.
Dans les CBPNPC de stade précoce (stades I et II), la résection chirurgicale constitue le traitement de référence, elle comprend une lobectomie ou une pneumonectomie associée à un curage ganglionnaire. Elle peut être complétée par la radiothérapie en cas d’atteinte pariétale ou lorsque l’exérèse est incomplète. Une chimiothérapie postopératoire est proposée en cas d’atteinte ganglionnaire ou de tumeur de taille > 3 cm. Pour les CBPNPC localement avancés (stade III), la faisabilité d’une chirurgie est toujours évaluée, elle est généralement précédée d’une chimiothérapie néoadjuvante. Si la chirurgie n’est pas réalisable, le traitement local reposera sur une radiothérapie complétée par une chimiothérapie. Pour les stades métastatiques (stade IV), la chimiothérapie et/ou les thérapies ciblées sont le traitement de référence.
Les recommandations thérapeutiques dans les carcinomes non à petites cellules :
• Stade I : le traitement de référence est la chirurgie. Pour les stades IA (T1≤3cm, N0) : il n’y a pas d’indication à une chimiothérapie ou une radiothérapie adjuvante. Pour les stades IB (T2 >3 cm et ≤5cm N0) : une chimiothérapie adjuvante peut être discutée, s’il existe des facteurs de mauvais pronostic (envahissement de la plèvre viscérale ou envahissement vasculaire). Il n’y a pas d’indication à une radiothérapie périopératoire.
Seuls les cas de contre-indications chirurgicales peuvent justifier d’une prise en charge non chirurgicale, soit par radiothérapie stéréotaxique, soit par radiofréquence pour les tumeurs < 3 cm.
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• Stade II : le traitement de référence des cancers de stade II repose sur la chirurgie suivie d’une chimiothérapie adjuvante. En cas d’atteinte pariétale (pT3), la radiothérapie pariétale est recommandée.
Seuls les cas de contre-indications chirurgicales peuvent justifier d’une prise en charge non chirurgicale, par radiothérapie externe conformationnelle à visée curative qui pourra être associée à une chimiothérapie.
• Stade III : la chirurgie sera réalisée lorsque la résécabilité de la tumeur est possible et que l’état du patient le permet. Les tumeurs classées T3N1 ou T4N0-1 sont souvent plus difficilement résécables. Pour les tumeurs T1-3N2, deux attitudes peuvent être discutées : soit la chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une chirurgie +/- radiothérapie adjuvante ; soit la chirurgie suivie d’une chimiothérapie adjuvante +/- radiothérapie adjuvante. La radiothérapie médiastinale doit être proposée pour les atteintes résiduelles N2. En revanche, les tumeurs T1- 4N3 ne sont pas réséquables. Pour ces patients, le traitement de référence repose sur une chimioradiothérapie concomitante, à base de sels de platine.
• Stade IV : le traitement de 1ère ligne dépend de la présence ou non d’une mutation activatrice du gène EGFR.
En l’absence de mutation du gène EGFR, la prise en charge repose sur le traitement systémique sur la base d’une bithérapie associant une molécule de troisième génération à du cisplatine. En cas de contre-indication au cisplatine, le carboplatine est indiqué en substitution. En cas de contre-indication aux sels de platine, une bithérapie associant deux molécules de troisième génération peut être proposée. Les molécules de troisième génération ayant à ce jour montré un bénéfice en première ligne de traitement sont : la gemcitabine, les taxanes (docétaxel et paclitaxel), la vinorelbine et le pemetrexed, ce dernier n’étant utilisé que pour les carcinomes non épidermoïdes. En cas de tumeur à prédominance non épidermoïde, le bévacizumab peut également être ajouté à l’association -molécule de troisième génération-sels de platine-, dans ce cas le bévacizumab est maintenu jusqu’à progression de la maladie. Les inhibiteurs de tyrosine kinase ne sont pas indiqués chez ces patients. La durée optimale du traitement se situe entre 4 et 6 cycles de chimiothérapie.
En présence d’une mutation du gène EGFR, le traitement de référence est basé sur l’utilisation en première ou en deuxième ligne d’un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK : gefitinib ou erlotinb) en monothérapie (Tableau 5). Il n’y a pas de bénéfice en terme de survie globale démontré à ce jour à prescrire un ITK en première ligne ou en deuxième ligne. L’ITK est maintenu jusqu’à progression de la maladie. Il est contre-indiqué d’associer les ITK à la chimiothérapie.
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Le traitement de 2ème ligne repose sur une monothérapie, par une chimiothérapie de troisième génération (pemetrexed pour les tumeurs non épidermoïde ou docétaxel) ou une thérapie ciblée (ITK anti-EGFR) pour les tumeurs sans mutation EGFR. Pour les tumeurs mutées EGFR, on débute l’ITK si le patient n’a pas reçu d’ITK en première ligne. Si le patient rechute sous ITK, le traitement repose sur une chimiothérapie de première ligne, il n’est pas recommandé de traiter par un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase.
Dans les cas particuliers des métastases viscérales en nombre limité, une approche à visée curative par chirurgie de la tumeur primitive et des métastases peut être envisagée en cas de métastase pulmonaire ou surrénalienne unique ; ou de ≤ 3 métastases cérébrales, cette chirurgie est associée à une chimiothérapie complémentaire.
Molécules Cible Indication
Erlotinib (Tarceva™) Gefitinib (Iressa™)
EGFR 1ère ligne : CBPNPC muté EGFR de stade avancé (erlotinib et gefitinib) 2ème ligne : CBPNPC quel que soit le statut EGFR, après échec d’au moins 1 ligne de chimiothérapie (uniquement pour l’erlotinib)
Crizotinib (Xalcori™) ALK Adénocarcinome réarrangé ALK de stade avancé en 2ème ligne
Bevacizumab (Avastin™) VEGF Carcinome non épidermoïde Pemetrexed (Alimta™) Folates (bases
puriques et pyrimidiques)
Carcinome non épidermoïde
TABLEAU 5 : PRINCIPALES THERAPIES CIBLEES UTILISEES DANS LES CARCINOMES PULMONAIRES NON A PETITES CELLULES.
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