La fonction physiologique du système insuline/IGF

L‟insuline joue un rôle anabolique majeur dans la mise en réserve et l‟utilisation des substrats énergétiques glucidiques et lipidiques qui sont principalement le glucose, les acides gras et les corps cétoniques. Le récepteur à l‟insuline est surtout présent dans 3 tissus - foie, muscle et tissu adipeux - qui sont donc les 3 principaux tissus cibles de l‟insuline 298. L‟insuline est sécrétée par les cellules  des îlots de Langerhans du pancréas en fonction des prises alimentaires, sous l‟influence de la glycémie élevée. L‟insuline va favoriser l‟entrée du glucose et son stockage en glycogène ou en acides gras. L‟insuline inhibe en parallèle la dégradation du glycogène et des acides gras (glycogénolyse et la lipolyse) ainsi que leurs relargages dans la circulation. L‟entrée du glucose dans les cellules et l‟arrêt de la dégradation du glycogène conduisent à baisser la glycémie. La synthèse de glycogène est réalisée dans le foie et les muscles. Les acide gras issus de la lipogenèse sont stockés dans le tissu adipeux ²⁹⁹. L‟insuline favorise également l‟entrée et le stockage des acides aminés dans la cellule (Figure 6). A distance des repas, la baisse de la sécrétion d‟insuline associée à l‟hypoglycémie entraîne la synthèse de glucose par dégradation du glycogène en glucose par le foie et en cas de jeûne prolongé par dégradation des acides gras.

Figure 6 : La régulation du métabolisme glucidique par l’insuline selon Saltiel et al. ²⁹⁹.

L‟insuline favorise la synthèse et le stockage en glycogène, lipides et protéines tandis qu‟il inhibe leur dégradation et leur relargage dans la circulation. L‟insuline stimule l‟entrée du glucose, des acides aminés et des acides gras dans la cellule. Il augmente l‟expression ou l‟activité des enzymes qui catalysent la synthèse en glycogène, lipides et protéines et inhibe l‟expression ou l‟activité des enzymes qui catalysent leur dégradation.

Le diabète de type 2 aussi appelé diabète non-insulinodépendant est caractérisé par un déséquilibre du métabolisme du glucose. Les cellules chargées de capter le glucose deviennent insensibles à l’insuline. De ce fait la glycémie augmente et les

cellules  du pancréas vont produire plus d‟insuline pour forcer la prise de glucose par les cellules. Au fur et à mesure de l‟avancée de la maladie, les cellules  vont s‟épuiser et la production d‟insuline va diminuer puis disparaître. La glycémie va augmenter et conduire à une glucotoxicité qui va engendrer une insulinorésistance et une destruction directe des cellules  du pancréas. Cela entraîne l‟aggravation de la maladie avec une hyperglycémie qui ne cesse d‟augmenter.

2) Les IGF

L‟IGF-1 et l‟IGF-2 ont un rôle majeur durant le développement pré et postnataux. A la naissance, la production d‟IGF se fait dans le foie sous le contrôle de l‟hormone de croissance GH (Growth hormone) sécrétée par l‟hypothalamus en réponse à la

GHRH (Growth Hormone releasing hormone) ³⁰⁰. L‟IGF est alors relargué dans la circulation associé à des IGFBP qui permettent de stabiliser ce ligand et le conduire vers les tissus cibles pour exercer son rôle de survie et de prolifération (Figure 7).

La production des IGF peut se faire de manière GH indépendante car l‟IGF est également produit par des sites extrahépatiques tels que les cellules tumorales ou les fibroblastes stromaux ³⁰¹.

Figure 7 : Les fonctions du système insuline/IGF dans l’organisme. Après une prise alimentaire,

le glucose produit par le foie entraîne une glycémie élevée qui va induire une production d‟insuline par le pancréas. L‟insuline va agir sur ces 3 principaux tissus cibles, le foie, les muscles et le tissu adipeux afin de bloquer la production de glucose par le foie, de favoriser son entrée dans les cellules et le stocker en glycogène (glycogénogénèse) par le foie et les muscles ou en acides gras (lipogenèse) par le tissu adipeux. L‟insuline inhibe également les mécanismes inverses de production de glucose c'est-à-dire la glycogénolyse, la gluconéogenèse et la lipolyse. De ce fait, la glycémie va diminuer. Dans le cas de l„hypoglycémie, l‟insulinémie est faible et ce sont les mécanismes inverses qui auront lieu afin de déstocker les réserves énergétiques. Les IGF sont produits par le foie en réponse à la GH (Growth hormone). La GH est sécrétée par l‟hypophyse via la stimulation de la GHRH (Growth hormone release hormone). Une fois dans la circulation, les IGF sont couplés aux IGFBP qui permettent de les stabiliser et de les conduire aux tissus cibles où les IGF favoriseront la synthèse protéique, la survie et la prolifération des cellules. L‟insuline est décrite pour avoir également un rôle sur ces effets. L‟IGF-1 peut également soutenir les effets de l‟insuline en favorisant indirectement l‟entrée du glucose dans les muscles. La GH agit directement sur le foie et les adipocytes et possède un rôle antagoniste à l‟insuline en favorisant la gluconéogenèse et la lipolyse qui conduisent à une élévation de la glycémie. L‟IGF-1 inhibe la sécrétion de GH par l‟hypophyse et donc bloque indirectement les effets inhibiteurs

de l‟insuline par la GH 302

3) Les IGFBP

Les IGFBP ont des sites de productions spécifiques et sont régulées par de nombreuses protéines ou conditions qui leur confèrent des fonctions différentes. La famille des IGFBP ont des actions dépendantes ou indépendantes des IGF mais leurs fonctions sont encore peu connues. Leurs caractéristiques sont synthétisées à la table 6.

Table 6 : Les caractéristiques et les fonctions des IGFBP selon Meinbach et al. ³⁰³

IGFBP ^{site de}

production ^{action régulateur + régulateur -}

IGFBP-1

foie, rein

lie IGF-1 et IGF-2 avec la même affinité, associé avec une augmentation de la matrice extracellulaire et hypertrophie rénale déficience d‟insuline insuline et stéroïdes IGFBP-2 prostate et système nerveux central développement du système nerveux central taux d‟insuline réduit, régime pauvre en protéines rapide prolifération, facteurs de croissance, TGF- IGFBP-3 foie, ostéoblastes, tissus osseux et cellule de Kupffer

régule le relarguage d‟IGF-1, se fixe aux récepteurs de surface et active les voies

pro-apoptotiques, quelques fois action indépendante d‟IGF-1

IGF-1, IGF-2,

TGF-, vitamine

D, acide rétinoïque

glucocorticoïdes

IGFBP-4 foie, os, système nerveux central, prostate

lie IGF-1 vitamine D, acide

rétinoïque IGF-2, glucocorticoïdes IGFBP-5 rein, placenta, ostéosarcome

se lie aux cellules de l‟os via l‟hydroxyapatite, séquestre l‟IGF-1 dans la matrice osseuse, favorise l‟interaction IGF-1/IGF-1R dans l‟os

condition diabétique FSH IGFBP-6 ovaire, prostate

lie spécifiquement l‟IGF-2 IGF-2, facteurs

de croissance, BMP

dexaméthasone

Excepté l‟IGFBP-1 qui est majoritairement exprimée dans le foie, les autres IGFBP sont présentes dans plusieurs tissus via une régulation complexe. Tout comme l‟IGF-1, la GH stimule la production hépatique d‟IGFBP-3 ainsi que la protéine ALS (acid labil subunit) qui est la principale source de ces 2 protéines ³⁰⁴. Alors que l‟insuline est le régulateur majeur de la production hépatique d‟IGFBP-1, les mécanismes de régulation qui contrôlent l‟expression d‟IGFBP-2, IGFBP-4, IGFBP-5 et IGFBP-6 sont peu connus ³⁰⁴. Les IGFBP-1 à IGFBP-5 lient préférentiellement l‟IGF-1 alors que

l‟IGFBP-6 a plus d‟affinité pour l‟IGF-2 303

. Les IGFBP ont des actions indépendantes des IGF à travers leur liaison à d‟autres protéines. L‟IGFBP-1 interagit avec l‟intégrine51 favorisant l‟adhésion et la migration cellulaires alors que les IGFBP-2, -3, -5 et -6 ont un domaine de liaison à l‟héparine qui leur permettent de se fixer aux glycosaminoglycanes ³⁰⁵. De plus, il existerait des récepteurs de surface des IGFBP mais ils ne sont pas caractérisés comme récepteurs fonctionnels.