La dynamique moléculaire

La dynamique moléculaire (DM) est la méthode in silico la plus utilisée pour étudier les propriétés dynamiques des protéines à l’échelle atomique dans le cas d’une simulation tout-atome [Cramer 2004]. Elle permet, par exemple, d’étudier la stabilité d’une protéine, les changements conformationnels et les interactions ligands-récepteurs. La première simulation de dynamique moléculaire d’une protéine a été réalisée en 1977 sur une petite protéine de 500 atomes pendant 10 picosecondes [McCammon 1977]. De nos jours, grâce à l’augmentation de la puissance des ordinateurs (calculateurs) et l’optimisation des programmes, on peut couramment réaliser des simulations de petites enzymes pendant quelques microsecondes ou simuler des systèmes contenant des millions d’atomes. Cependant, ce type de simulations

nécessite plusieurs semaines de calculs.

L’amélioration de modèles par homologie grâce à des simulations de DM est une méthode très largement utilisée [Nurisso 2012]. Les simulations de DM permettent de pallier un affi -nement insuffisant des modèles qui est une des principales sources d’erreurs en modélisation par homologie.

Principe général

La dynamique moléculaire évalue l’évolution d’un système (ici la structure ou l’agence-ment des atomes d’une protéine) en intégrant numériquel’agence-ment la seconde équation de mou-vement de Newton (Eq. 1.1) [Leach 2001]:

ai(t) = ^d2xi

dt² = ^F(xi)

m_i (1.1)

où ai est l’accélération de la particule i au temps t déterminée par la force F(xi) agissant sur une particule i de masse mi à la position xi. La force F(xi) est calculée à partir de l’équation du champ de force choisi en dérivant l’expression du potentiel d’énergie V(xi). NAMD utilise une fonction de potentiel d’énergie paramétrable suivant le champ de force choisi (CHARMM ou AMBER) et décrite ci-dessous (Eq. 1.2 [Phillips 2005]):

Vtotal =^{N atomÿ} i=1

Vbond(i) +Vangle(i) +Vdihedral(i) +VvdW(i) +VCoulomb(i) (1.2) oùVtotal est le potentiel d’énergie totale, Vbond décrit les liaisons covalentes, Vangle décrit les angles entre deux liaisons peptidiques, Vdihedral décrit les angles de torsion, VvdW décrit les forces de van der Waal (intéractions à courte distance) etVCoulomb décrit les intéractions électrostatiques.

La position de chaque atome au temps t dépend de sa position au temps t ≠1 et de sa vélocité durant dt. La vélocité d’un atome au temps t peut être calculée en intégrant l’équation de vitesse pour chaque atome à chaque pas de temps dt. Ainsi, il est possible d’évaluer la position de chaque atome du système en fonction du temps. Le coût des calculs en dynamique moléculaire dépendent notamment du pas de temps. En théorie, le pas de temps est déterminé par la vibration la plus rapide au sein de la molécule ; dans le cas des protéines, il s’agit de la vibration des liaisons hydrogènes. Le pas de temps maximum théo-rique pour une protéine est donc de 0,5 fs (10≠15s), mais son utilisation serait trop coûteuse. Par conséquent, des algorithmes particuliers (ex : SHAKE) sont utilisés pour augmenter ce pas de temps à 2 fs afin de diminuer la complexité des calculs.

Ainsi, au cours de la dynamique moléculaire d’une protéine, une structure est produite toutes les 2 fs. Chaque structure produite dépend de la structure précédente et on parle donc de trajectoire. Le point de départ d’une trajectoire est aléatoire mais la trajectoire converge,

quelque soit le point de départ, vers des conformations représentatives de la protéine. Ce-pendant, un incident peut se produire sur une structure et se répercuter tout au long de la trajectoire. Pour écarter ce biais, une simulation de DM doit être reproduite plusieurs fois avec un point de départ différent pour confirmer la convergence des trajectoires vers des structures représentatives.

Déroulement d’une simulation de dynamique moléculaire

En pratique, les simulations de dynamique moléculaire comportent cinq étapes [Nurisso 2012] :

• Préparation du système. La structure initiale (expérimentale ou modélisée) est

préparée en fonction du champ de force et des paramètres choisis. Généralement, il s’agit d’ajouter, dans le fichier de coordonnées, les atomes manquants (par exemple les atomes d’hydrogène), d’attribuer les charges et de renommer les atomes en fonction du champ de force. Dans le cas d’une simulation en solvant explicite, la protéine est placée dans une boite où des molécules d’eau et des ions sont ajoutés en fonction des paramètres du champ de force choisi (figure 1.23).

• Minimisation.La minimisation permet de relaxer le système et d’éliminer les mauvais

contacts afin d’éviter les changements de conformations trop brusques dès le début de la DM. La structure minimisée obtenue correspond généralement à un minimum local proche de la structure de départ plutôt qu’au minimum global d’énergie.

• Chauffage. Le système est lentement chauffé jusqu’à la température désirée afin de lui apporter de l’énergie.

• Equilibration. L’équilibration permet au système de se relâcher et d’atteindre un

équilibre. Il est très important de vérifier que le système converge vers un état d’équi-libre avant de passer à l’étape suivante. Plusieurs analyses de la simulation peuvent être réalisées pour déterminer l’état d’équilibre comme, par exemple, le calcul de la déviation quadratique moyenne (RMSD) par rapport à la structure initiale.

• Production. La durée de cette phase est prédéterminée, elle est généralement la plus

longue. Durant cette phase, les données structurales et énergétiques du système sont collectées à intervalle régulier afin d’être analysées. Le but de cette phase est, généra-lement, de collecter suffisamment de conformations représentatives de la protéine.

Figure1.23 –Exemple d’une protéine (la dihydrofolate réductase) en présence de molécules d’eau utilisée pour une simulation de dynamique moléculaire en solvant explicite.