La Classification des néoplasies épithéliales pancréatiques

I.2.4a Historique

L’examen d’échantillons de tumeurs a rapidement suggéré que le PDAC se développait à partir de lésions épithéliales précancéreuses ayant une différenciation épithéliale canalaire. Des lésions pancréatiques de différents grades sont décrites depuis plus de 50 ans (Sommers et al., 1954) mais, jusqu’en 1999, aucune nomenclature n’avait été mise en place pour décrire ses lésions. Un premier consortium eu lieu en 1999 à Park City (UT,

Figure 28 Modèle de progression des lésions PanIN. Les cellules du canal exocrine, initialement de morphologie cuboïdale et ne formant qu’une seule couche, vont s’allonger suite à une production importante de mucus (stade PanIN1A). Ce changement de forme des cellules peut éventuellement déformer le canal existant et former des papilles (stade PanIN1B). Au cours de la tumorigenèse, la prolifération des cellules entraine la formation de papilles. De plus le noyau des cellules s’élargit et n’est plus localisé au pôle baso-latéral (stade PanIN2). Dans les derniers stades, il y a une perte totale de la polarité cellulaire et de nombreuses anomalies nucléaires sont observées (macronoyaux, mitoses anormales,…). Enfin, les lésions sont formées de plusieurs couches de cellules (épithélium pluristratifié) mais la lame basale reste, elle, intacte (stade PanIN3 ou carcinome in situ). La rupture de la lame basale permet de définir la lésion canalaire en adénocarcinome invasif (PDAC). (Adapté d’après Bardeesy and DePinho, 2002; Vincent et al., 2011)

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USA) regroupant 8 pathologistes : Ralph Hruban, N. Volkan Adsay, Jorge Albores–Saavedra, Carolyn Compton, David Klimstra, Günter Klöppel, Daniel Longnecker et G. Johan A. Offerhaus. Suite à ce consortium, les participants ont défini une nouvelle classification des lésions épithéliales pancréatiques, basée sur la terminologie « PanIN » (Pancreatic Intraepithelial Neoplasia ou Néoplasie IntraEpithéliales Pancréatique) préalablement proposée par Klimstra et Longnecker (Klimstra and Longnecker, 1994). En 2001 puis en 2004, ce consortium de pathologistes publia une définition des lésions pancréatiques en incluant, l’ensemble de lésions potentiellement précurseurs du PDAC (Hruban et al., 2004) (Hruban et al., 2001).

Trois types de lésions précancéreuses pancréatiques sont décrites : les néoplasies intraépitheliales pancréatiques PanIN (Pancreatic Intraepithelial Neoplasia), les lésions intrapapillaires mucineuses IPMN (Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm) et les lésions cystiques mucineuses MCN (Mucinous Cystic Neoplasm) (Figure 27) Ces lésions partagent la propriété de se développer dans les canaux exocrines mais présentent cependant un potentiel malin différent.

I.2.4b PanIN (Pancreatic Intraepithelial Neoplasia)

Les PanIN représentent le type de lésions le plus fréquent et le mieux défini. On estime que plus de 90% des PDAC sont associés à des lésions de type PanIN (Recavarren et al., 2011). Ces lésions se développent à partir des canaux exocrines, dont la taille ne dépasse pas 5 mm de diamètre, rendant leur détection impossible par les techniques d’imagerie. Il est possible de distinguer différents sous-groupes de PanIN au cours de la progression tumorale : les PanIN1A, PanIN1B, PanIN2 et PanIN3. Chaque sous-groupe est défini en fonction de leurs caractéristiques histologiques en prenant compte les critères suivants : la forme des cellules composant l’épithélium exocrine, la forme et la position du noyau, le contenu en mucines et la présence de figures histologiques anormales (Hruban et al., 2004) (Figure 28).

Alors que des PanIN de bas grade (PanIN1A, PanIN1B) sont fréquemment retrouvées à partir de 50 ans chez le sujet sain (>70%) (Andea et al. 2003), des PanIN de haut grade (PanIN3), dénommées carcinome in situ, sont associées majoritairement à des carcinomes invasifs (PDAC) (Sipos et al., 2009).

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I.2.4c Les lésions kystiques du pancréas

Les lésions kystiques du pancréas sont considérées comme des lésions bénignes qui sont pour la plupart asymptomatiques. Cependant, la caractérisation histologique des tumeurs pancréatiques a révélé que certaines lésions kystiques, comme les IPMN et les MCN, pouvaient évoluer en PDAC (Matthaei et al., 2011).

Les lésions intrapapillaires mucineuses ou IPMN sont moins fréquentes que les PanIN (5-10% des lésions précancéreuses). Les canaux touchés par les IPMN concernent des canaux exocrines dont la taille est supérieure ou égale à 5 mm, facilitant leur détection par les techniques d’imagerie lorsque la taille de la lésion est suffisamment importante (>2cm). Les IPMN sont des lésions sécrétant beaucoup de mucus et présentant des projections papillaires formées de cellules épithéliales canalaires. Comme pour les PanIN, les IPMN sont classées selon leurs caractéristiques cytologiques et architecturales (IPMN de bas grade à haut grade). Un tiers de ces lésions est suspecté de pouvoir évoluer en PDAC. Cependant, le taux de guérison suite à une résection d’IPMN est relativement élevé. En effet, le taux de survie à 5 ans est supérieur à 50%, pouvant atteindre 90% si les IPMN sont détectées à un stade précoce.

Les lésions kystiques mucineuses ou MCN définissent le type de lésions précancéreuses le moins fréquent (3%). Contrairement aux IPMN, les lésions MCN sont encapsulées et semblent ne pas communiquer avec le système canalaire. Ces lésions sont composées d’un épithélium riche en mucus associé à un stroma de type ovarien (c'est-à-dire composé de cellules exprimant les récepteurs à la progestérone et aux oestrogènes). Ce dernier critère est suffisant pour poser le diagnostic de MCN. Ces lésions sont également classées selon leurs caractéristiques cytologiques et architecturales (MCN de bas grade à haut grade). Les MCN se développent préférentiellement chez les sujets féminins (ratio 9:1) et un tiers de ces lésions pourraient évoluer en carcinoma invasive. La résection de lésions MCN invasives est également associée à un taux de survie à 5 ans élevé, de plus de 60%.

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I.3 Rôle de Inflammation dans le Cancer du Pancréas

Le microenvironnement tumoral est un élément important, favorisant à la fois l’initiation, la transformation et la dissémination métastatique. Il est aujourd’hui admis que l’inflammation tient une part importante dans la progression des cancers (Hanahan and Weinberg, 2011). Concernant le PDAC, l’inflammation du pancréas ou pancréatite, est l’environnement pro-tumoral le plus documenté.