Première Partie
III.1.2 La chaîne respiratoire et la phosphorylation oxydative
La chaîne respiratoire est composée de cinq complexes protéiques et deux transporteurs solubles, le coenzyme Q (CoQ, encore appelé ubiquinone) faisant la navette entre les complexes I, II et III et le cytochrome c, lié à la cardiolipine assurant le transport des électrons entre les complexes III et IV (figure 8). Ces complexes passent d’un état réduit à un état oxydé grâce à un transfert d’électrons de complexe en complexe. Les complexes I et II oxydent respectivement NADHet FADH2 en prenant à chaque cofacteur deux électrons. L’énergie fournie au cours de cette réaction d’oxydo-réduction permet d’éjecter des protons dans l’espace intermembranaire. Les complexes I et II retrouvent leur état oxydé en transmettant chacun un électron au CoQ. Celui-ci, alors réduit, transporte ces 2 électrons au complexe III, ou cytochrome c réductase, qui à son tour est réduit et se réoxyde par un transfert des deux électrons au cytochrome c. Cette réoxydation fournit l’énergie nécessaire au transfert de nouveaux protons dans l’espace intermembranaire. Le cytochrome c transporte les électrons reçus jusqu’au complexe IV, le dernier complexe de la chaîne respiratoire. Le complexe IV retrouve ensuite son état oxydé en réduisant une molécule d’oxygène en eau ce qui conduit à la translocation de 4 protons vers l’espace intermembranaire. Suite à la réduction successive des différents complexes, un gradient de protons se forme et crée une force électrochimique due à la différence de pH et de potentiel électrique (ΔΨm) à travers la membrane interne qui est imperméable aux protons. Ceux-ci ne peuvent donc revenir dans la matrice qu’en empruntant un canal spécifique pour les protons. Cette force protomotrice propulse les protons à travers la membrane mitochondriale interne vers la matrice au niveau du domaine F0 de la F0F1-ATP synthétase (figure 8) ce qui procure l’énergie nécessaire à la synthèse de l’ATP au niveau du chapeau F1 de l’enzyme selon la réaction : ADP + Pi → ATP. On parle alors de phosphorylation oxydative pour caractériser le couplage entre l’oxydation intervenant au niveau des complexes I à IV et la phosphorylation de l’ADP par le complexe V. La respiration (consommation d’oxygène) et la phosphorylation (production d’ATP)
Page | 50 sont intimement couplées de telle sorte que la quantité d’ATP produite est proportionnelle à la quantité d’oxygène consommée.
Page | 51 Figure 8
Figure 8 : Le transfert d’électrons à travers la chaîne respiratoire mitochondriale et la synthèse d’ATP par phosphorylation oxydative
La production d’ATP est réalisée grâce à la formation d’un gradient électrochimique de protons formé par l’énergie des électrons transportés successivement via les différents complexes :
Le complexe I récupère les électrons du NADH et permet le transport de 4 protons de la matrice mitochondriale vers l’espace inter-membranaire.
Le complexe II récupère les électrons du FADH2
Le complexe III permet le transport de 4 protons de la matrice mitochondriale vers l’espace inter-membranaire.
Le coenzyme Q transfère les électrons des complexes I ou II vers le complexe III. Puis le cytochrome C transfère les électrons du complexe III au IV qui les utilisent pour réduire l’oxygène en eau. Le gradient protons ainsi formé genère une force électromotrice qui est utilisée par la F0F1-ATP synthétase pour former l’ATP
Page | 52 Durant l’ischémie, le manque d’oxygène au niveau de la chaîne respiratoire entraîne une perturbation importante du métabolisme des acides gras, notamment une diminution de l’acétyl-CoA dans les membranes cellulaires qui favorise une modulation de leur fluidité et une altération des transports ioniques pouvant entraîner des arythmies cardiaques (Van der Vusse et Glatz, 1992). Parallèlement, une chute du potentiel électrochimique en protons et une inversion du fonctionnement de la F1/F0 ATP synthétase poussent la mitochondrie à passer du statut de producteur d’ATP à celui de consommateur, ce qui potentialise la déplétion des réserves énergétiques intracellulaires.
III.2
L’homéostasie du calcium
Le calcium est un facteur qui régule de nombreuses réactions métaboliques et des processus physiologiques variés. Les variations de la concentration du calcium intracellulaire interviennent dans les phénomènes électrique et mécanique comme la contraction des cardiomyocytes. Le calcium est aussi un important régulateur de la respiration mitochondriale. Le pool de calcium cytosolique est limité et doit être finement contrôlé. Les mitochondries, en relation étroite avec le réticulum sarcoplasmique, sont équipées de systèmes de transport du calcium permettant la régulation de sa concentration cellulaire. Suite à un signal extracellulaire, les ions calciques gagnent le cytosol par l’intermédiaire de canaux calciques situés principalement au niveau des membranes plasmique, mitochondriale et des membranes du réticulum sarcoplasmique augmentant ainsi la concentration calcique du cytosol à l’origine de la contraction des myofibrilles. Au niveau de la mitochondrie myocardique, la sortie du calcium est assurée par deux transporteurs localisés dans la membrane mitochondriale interne, l’échangeur sodium/calcium et la pompe d’efflux calcique indépendante du sodium. Pour la relaxation, le calcium est repompé par des canaux ioniques spécifiques du calcium, tels que la calcium-ATPase sarcoplasmique, l’échangeur sodium/calcium sarcolemmal et l’uniporteur calcique mitochondriale (Bers, 2006) (figure 9). Cette homéostasie calcique est fortement perturbée en cas d’I/R myocardique et les mitochondries deviennent capables de stocker d’importantes quantités de calcium (Griffiths et al., 2009). Lorsque l’accumulation du calcium dans la mitochondrie dépasse les capacités de stockage de cette dernière il se produit une chute drastique du potentiel membranaire aboutissant à la libération du calcium accumulé, à une augmentation du potentiel membranaire interne, au gonflement de la matrice et à la rupture de la membrane externe.
Page | 53 L’ensemble de ces phénomènes constitue le phénomène de transition de perméabilité mitochondriale qui peut conduire à la mort cellulaire.
Figure 9
Mitochondrie
Sarcolemme
Cytosol
Espace extracellulaire
Figure 9 : Couplage excitation-contraction dans les cardiomyocytes dans les conditions physiologiques.
Un potentiel d'action (AP) déclenche la libération de calcium du réticulum sarcoplasmique (SR) (flèches roses) qui résulte en l’augmentation du calcium cytosolique ([Ca]i) entrainant ainsi la contraction des myofibrilles.
Lors de la relaxation, le calcium est transporté hors du cytosol (flèches vertes) par plusieurs transporteurs (désigné sur la figure par des cercles rouges) 1) la Ca2+-ATPase au niveau du réticulum sarcoplasmique ,
2) l’échangeur Na+-Ca2+sarcolemmal (NCX), 3) La Ca-ATPase sarcolemmale, et 4) l’uniporteur calcique
mitochondrial.
PLB, phospholamban; PLM, phospholemman. Figure adaptée de Bers DM, Physiology, 2006
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