La Biologie du macrophage

1-1-La distribution tissulaire : des monocytes aux macrophages

Les macrophages dérivent des monocytes qui représentent 4 à 10% des leucocytes sanguins. Les monocytes et macrophages appartiennent au système des phagocytes mononucléés originaires de la lignée myéloide dont la genèse a lieu dans la moelle osseuse à partir d’un progéniteur myéloide commun avec les granulocytes [178] (Figure 16). Les étapes de différenciation du monocyte sont essentiellement dépendante du facteur de croissance M- CSF (Macrophage-colony stimulating factor ou CSF-1). Lorsque la maturation cellulaire est atteinte, les monocytes quittent la moelle osseuse pour aller dans la circulation sanguine. Ils forment une population hétérogène présentant une grande variabilité dans l’expression des marqueurs cellulaires. Les monocytes du sang se divisent en 2 sous-populations distinctes avec des propriétés migratoires différentes : les monocytes circulants et les monocytes inflammatoires [179,180]. Les monocytes circulants patrouillent dans le sang et sont recrutés dans les tissus non inflammatoires où ils se différencient en macrophages résidents ou en cellules dendritiques (CD). Les macrophages résidents participent principalement à l’homéostasie tissulaire alors que des CD sont impliquées dans la mise en place de la réponse immunitaire spécifique. A l’inverse, les monocytes inflammatoires sont recrutés sur les sites inflammatoires, où ils vont rapidement répondre aux stimuli microbiens en sécrétant des cytokines et des facteurs antimicrobiens [181,182]. Il a été montré, chez la souris que la demi- vie des monocytes inflammatoires dans le sang est d’une dizaine d’heures alors que celle des monocytes circulants est de plusieurs jours [183]. Avec la moitié des monocytes du sang quittant la circulation sanguine chaque jour, les monocytes constituent un réservoir systémique considérable de précurseurs myéloides [179]. Cependant, des études suggèrent que les macrophages résidents ont aussi la capacité de s’autorenouveller [180].

Figure 16 : Le système des phagocytes mononuclées [180]. Les macrophages en développement sont d’abord retrouvés dans les sacs embryonnaires. Plus tard dans le développement, l’hématopoïèse dans le foie fœtal devient la source de macrophages qui ressemblent à ceux présent chez l’adulte. A l’âge adulte, les macrophages des différents tissus peuvent être issus de la différentiation des monocytes dérivés de la moelle osseuse. Lorsque les monocytes dérivés de la moelle osseuse sont libérés dans le sang périphérique (Ly6C+), ils semblent pouvoir se différencier en un sous-ensemble cellulaire phénotypiquement distinct (Ly6C-).G-CFU : Granulocyte colony-

forming unit ; GM-CFU : Granulocyte/macrophage colony-forming unit ; HSC : Haematopoietic stem cell ; M- CFU : Macrophage colony-forming unit

Les macrophages, disséminés dans l’ensemble de l’organisme, se distinguent des monocytes par une plus grande taille, le développement considérable de l’appareil vacuolaire (vésicules d’endocytose, endosomes, lysosomes primaires, phagosomes, phagolysosomes), des expansions cytoplasmiques qui forment de véritables pseudopodes et des modifications majeures du transcriptome global [184]. Les macrophages résidents sont présents dans presque tous les tissus ou organes. Selon leur localisation tissulaire, les macrophages ont différentes nominations (Figure 17).

Yolk sac

Fetal liver

Adult bone marrow

Adult tissues Adult peripheral blood

HSC GM-CFU M-CFU Precursor M-CFU Monoblast Monoblast G-CFU

Pro-monocyte Monocyte Macrophage

Pro-monocyte Mononuclear-phagocyte system Primitive macrophage Ly6C+ ‘inflammatory’ monocyte Ly6C+ ‘inflammatory’ monocyte Macrophage Dendritic cell Osteoclast Ly6C– ‘resident’ monocyte Neutrophil

Tissus Macrophages Tissus conjonctifs lâches Histiocytes

Poumons Macrophages alvéolaires

Reins Cellules mésangiales

Cerveau Astrocytes

Foie Cellules de Kupffer

Os Ostéoclastes

Péritoine Macrophages péritonéaux

Villosités du placenta Cellules de Hofbauer

Figure 17 : Différentes nominations des macrophages selon la distribution tissulaire. D’après [176].

Les fonctions et le phénotype des macrophages tissulaires dépendent d’une interaction complexe entre leurs voies de différenciation intrinsèques et les signaux reçus des cellules résidentes voisines. En fonction du microenvironnement dans lequel ils migrent, les macrophages acquièrent des phénotypes fonctionnels distincts.

1-2- Rôle dans Homéostasie

Bien que les macrophages tissulaires soient anatomiquement distincts les uns des autres, aient des profils transcriptionnels et des capacités fonctionnelles différents, ils sont tous requis pour le maintien de l’homéostasie [176,177].

Il a ainsi été montré que les macrophages participent au remodelage tissulaire homéostatique lors de la vie oncofoetale et dans certains tissus à l’âge adulte [176,177,185,186]. Les fonctions de développement des phagocytes mononucléés incluent le remodelage de la matrice extracellulaire, la prolifération épithéliale, le développement et l’organisation du réseau vasculaire et la mise en forme de l’organisation tissulaire [178] (Figure 18). L’analyse transcriptionnelle des macrophages impliqués dans les processus de développement montre une augmentation des gènes impliquant des fonctions anti-

majeure. Ils nettoient environ 2x1011 érythrocytes chaque jour, ce qui équivaut à presque 3kg de fer et d’hémoglobine chaque année recyclés et réutilisés par l’organisme. Ce processus de clairance est une contribution métabolique vitale à l’intégrité de l’organisme. Les macrophages limitent aussi le processus de coagulation plasmatique et de fibrinolyse en participant à la clairance des facteurs de coagulation activés, des molécules de fibrine et de plasmine. Les cellules de Kupffer participent au catabolisme lipidique permettant la synthèse de cholestérol et d’acide arachidonique. Les macrophages sont aussi impliqués dans l’élimination des débris cellulaires qui sont générés lors du remodelage tissulaire, et phagocytent rapidement et efficacement les cellules apoptotiques. Les récepteurs qui permettent ces processus de clairance homéostatique incluent les récepteurs scavengers, les récepteurs de la phosphatidyl-sérine, les récepteurs à la trombospondine, aux intégrines et au complément. En général, ces récepteurs qui déclenchent la phagocytose à l’état basal ne transmettent pas de signaux induisant la transcription de gènes de cytokines. Ils induisent à l’inverse des signaux inhibiteurs du déclenchement d’une réponse inflammatoire. De plus, la majorité des phagocytoses homéostatiques sont indépendantes des autres cellules de l’immunité. Ainsi, la fonction primaire des macrophages résidents est de nettoyer l’environnement interstitiel des matériaux cellulaires extrinsèques.

Figure 18 : Diversité et fonctions des macrophages. [178]

Diversity of macrophages

Tissue Specific macrophage name Function

Bone Osteoclast Bone remodelling and providing a stem cell niche Bone marrow macrophage Erythropoiesis

Brain Microglial cell Neuronal survival and connectivity, and repair after injury Epidermis Langerhans cell Immune surveillance

Eye NA Vascular remodelling Intestine Crypt macrophage Immune surveillance Kidney NA Ductal development

Liver Kupffer cell Clearance of debris from blood and liver tissue regeneration after damage; liver development?

Mammary gland NA Branching morphogenesis and ductal development Ovary NA Steroid hormone production and ovulation Pancreas NA Islet development

Testis NA Steroid hormone production; Leydig-cell development? Uterus Uterine DC Angiogenesis and decidualization

Uterine macrophage Cervical ripening DC, dendritic cell; NA, not applicable.