L'obésité, une cause possible d'insulino-résistance

L'insulino-résistance est un état pathologique caractérisé par une réponse cellulaire diminuée au signal insulinique (qui permet l'entrée du glucose dans les cellules) pour des concentrations hormonales physiologiques. Lors d'obésité, cet état résulte plus particulièrement d'un défaut de transmission du signal, soit entre le RI et les IRS, soit entre les IRS et la PI3K. Les défauts d'initiation du signal, résultant en particulier d'une mutation du récepteur, restent exceptionnels et ne sont pas particulièrement associés à l'obésité.

2.1.1. Rôles des phosphorylations des sérines et des thréonines des IRS dans la mise en place de l'insulino-resistance.(20)

Comme nous l'avons vu précédemment, le signal insulinique débute par la phosphorylation des résidus tyrosyles des IRS par le domaine tyrosine kinase du RI activé par l'insuline. Des études récentes se sont intéressées à la phosphorylation du site sérine/thréonine des protéines IRS, en particulier de la sérine 307, et ont montré que cette dernière empêchait la phosphorylation des résidus tyrosyles de l’IRS par le domaine tyrosine kinase du RI et inhibait donc la transduction du signal insulinique. De nombreux signaux sont capables d’induire cette phosphorylation : les acides gras libres, le diacylglycérol, les acyl-CoA, le glucose, les cytokines inflammatoires (TNF- α, IL-6, IL-1β) ainsi que l’insuline elle-même.

2.1.2. Les voies du signalement pro-inflammatoire responsable de l'insulino-résistance liée à l'obésité.

De nombreuses voies de l’inflammation, activées par les cytokines et les acides gras libres, affectent l’action de l’insuline en interférant avec la transduction du signal insulinique notament au niveau des phosphorylations du RI et des IRS. (23)

La kinase IKKβ catalyse la phosphorylation d'une protéine inhibitrice notée I, qui sous forme non phosphorylée, s'associe de façon stable au dimère NF-κB (facteur nucléaire enhancer du gène codant pour la chaîne κ des lymphocytes B (LB)) et piège

le facteur transcriptionnel dans le cytoplasme. Lorsque I est phosphorylée, elle s'en dissocie, ce qui permet la translocation nucléaire de NF-κB qui stimule la production de nombreuses cytokines inflammatoires, dont le TNF-α et l'IL-6. En outre, la reconnaissance du TNF-α par des récepteurs membranaires spécifiques de types I et II largement exprimés par les adipocytes (59)_{, conduit au recrutement de la kinase}

IKKβ, ce qui a pour conséquence (Figure 19) de générer une boucle d'amplification de la sécrétion paracrine du TNF-α aggravant l'état inflammatoire déjà présent, et de conduire à la phosphorylation des résidus sérine des IRS stoppant ainsi le signal insulinique. (23)

La JNK1 (c-Jun NH2-terminal Kinase 1), aussi appelée SAPK1 (Stress-Activated

Protein Kinase), est souvent impliquée dans la transduction des signaux inflammatoires (TNFα, IL-1)(127) _{ou d'un stress environnemental (choc osmotique,}

hyperthermie)(106) _{de la cellule. L'activité de JNK1 est particulièrement élevée dans le}

foie, les muscles et le tissu adipeux des animaux obèses. La synthèse de JNK1 est stimulée par les acides gras libres et le TNF-α. En phosphorylant la serine 307 de l'IRS-1, le JNK1 inhibe la transduction du signal insulinique. (23) _{(Figure 19)}

Une augmentation massive de l'activité de la PKC-θ, observée en particulier lors de l'augmentation des concentrations cellulaires en acyles-coA et en DAG induites dans les situations d'hyperlipidémie, est également responsable d'une

phosphorylation des sérines des l'IRS. Ce fait est responsable d'une diminution de l'activation de la PI3 kinase par l'IRS-1. (23) _{(Figure 19)}

Les acyl-coA sont aussi responsables d'une inhibition de la synthèse des transporteurs GLUT4, aggravant ainsi l'état d'insulino-résistance secondaire au défaut de transduction du signal insulinique. (59)

Les protéines SOCS (Suppressors Of Cytokine Signaling) dont l'expression est stimulée par le TNF-α et la résistine, bloquent le signal insulinique en interférant avec la phosphorylation de la tyrosine des IRS-1 et 2, ou en les dégradant par ubiquitinylation, phénomène protéolytique faisant intervenir l'ubiquitine(143)_{. SOCS-3}

est sur-exprimée en particulier dans le tissu adipeux des animaux obèses. Dans le foie, les SOCS-1 et 3 entraînent l'activation de la transcription du facteur nucléaire SCREBP-1, dont l'effet principal est la stimulation de la synthèse hépatique des lipides, ce qui constitue une boucle d'entretien de l'état d'hyperlipidémie. (23) _(Figure

19)

Les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1, interféron-γ) et les endotoxines agissent en synergie dans l'augmentation de la production des oxydes nitriques en induisant une sur-expression de l'iNOS (inducible Nitric Oxide Synthase) des cellules musculaires et des adipocytes. Des études menées chez les rats ob/ob (rats obèses) ont montré que la sensibilité à l'insuline était normale à augmentée chez les animaux déficients en iNOS. De plus, des traitements à base d'inhibiteur de l'iNOS (aminoguanine, l-nitroarginine methyl ester)(26) _{préservent de l'hyperinsulinémie et}

de l'hyperglycémie induite par les graisses et augmentent la sensibilité cellulaire à l'insuline. L'inhibition de iNOS permet aussi l'augmentation de l'expression des IRS-1 et IRS-2.(23)

Des études réalisées chez des hommes diabétiques (diabète sucré de type II ou diabète non-insulino-dépendant) ont montré que l'adiponectine aurait un rôle protecteur contre l'insulino-résistance. Le mode d'action de l'adiponectine sur

Figure 19 : Voies du signalement pro-inflammatoire associées à l'insulino-résistance dépendante de l'obésité.

AG : Acides gras– IKKβ : Nuclear factor NFκB inhibitor kinase beta – IRS : Insulin receptor substrate – JNK1 : c-Jun NH2-terminal Kinase 1 – P : Phosphore – PI3K :

phosphatidylinositol 3-kinase – PKC-θ : Protéine kinase C θ – RI : Récepteur de l'insuline – SCREBP-1 : Sterol regulatory binding transcription factor 1 – SOCS : Suppressors Of

Cytokine Signaling ↑AG ↑PKC-θ ↑JNK1 IKKβ SOCS TNF-α Résistine SCREBP-1 Insuline RI Sér I R S Tyr P NF κB I IP κB NF Régulation de l'expression génique Noyau

l'amélioration de la réponse au signal insulinique se ferait grâce à l'activation de l'AMPK (AMP activated protein Kinase), dont en résulterait, d'une part, une augmentation de la capture musculaire du glucose et une diminution de la néoglucogenèse hépatique, et d'autre part, une augmentation de l'oxydation hépatique des acides gras et une diminution de la synthèse de triacylglycérol (59, 151)_.

En effet, l'AMPK diminue les concentrations cytoplasmiques en malonyl-coA en inhibant l'acétyl-coA carboxylase, limitant ainsi l'action inhibitrice du malonyl-coA sur l'entrée des acyl-coA dans la mitochondrie, lieu de la β oxydation. La PKC-θ n'est alors plus activée de façon excessive, limitant ainsi l'insulino-résistance associée aux AG. Or lors d'obésité, la sécrétion d'adiponectine étant diminuée, en partie à cause du TNF-α et de l'hyperlipidémie qui inhibent sa synthèse (128)_{, l'organisme ne}

bénéficie plus de ce bouclier anti-insulino-résistance. (42)

La résistine semble elle aussi jouer un rôle dans la mise en place de l'insulino- résitance. En effet, dans une étude réalisée par Stepan et al. (141)_{, l'administration}

d'anti-corps anti-résistine améliore la sensibilité à l'insuline chez les animaux obèses. Réciproquement, une autre étude a montré que l'administration de résistine à des animaux normaux provoquait une insulino-résistance (141)_{, et les souris knockout}

pour le gène de la résistine ont une glycémie à jeun diminuée même lorsque celles-ci sont rendues obèses (42)_{. Ce fait serait dû à une réduction de la production hépatique}

en glucose (42)_.

Le MCP-1 quant à lui est responsable d'une diminution notable de la phosphorylation du RI dans le tissu adipeux (139)_.