L’isotrétinoïne

L’acide 13-cis-rétinoïque ou isotrétinoïne fut le premier rétinoïde synthétisé en 1955. Sa première indication fut le traitement du psoriasis en Europe en 1973. Puis, des essais cliniques furent réalisés en 1976 aux Etats-Unis afin d’évaluer son efficacité dans le traitement de l’acné sév re nodulaire résistante aux thérapies habituelles. Il fut commercialisé pour la première fois en 1982 aux Etats-Unis et dans cette indication par le laboratoire Hoffman- La Roche sous le nom commercial de Roaccutane® (Heller E. et Shiffman N., 1985).

2.1 Formes, dosages et indications disponibles en France

Le Roaccutane® commercialisé par le laboratoire Roche a été retiré du marché français en 2008 (Chauvel C., 2011). ependant l’isotrétinoïne reste disponible en France sous 4 spécialités (Vidal, 2015) :

 Acnetrait ® : capsule molle de 5, 10, 20 et 40mg commercialisé par le laboratoire Arrow-Génériques

 Contracné ® : capsule molle de 5, 10, 20 et 40mg commercialisé par le laboratoire Bailleul-Biorga

 Curacné ® : capsule molle de 5, 10, 20 et 40mg commercialisé par le laboratoire Pierre Fabre

 Procuta ® : capsule molle de 5, 10, 20 et 40mg commercialisé par le laboratoire Expanscience

Toutes ces spécialités ont pour indication le traitement de l’acné sév re (nodulaire, conglobata, ou susceptible d'entraîner des cicatrices définitives) ayant résistée à un traitement de 3mois minimum combinant antibiotiques systémiques et anti-acnéiques topiques (Vidal, 2015). Le taux de remboursement par la sécurité sociale est de 65%.

L’efficacité du traitement est conditionnée par la dose totale cumulée d’isotrétinoïne On consid re que cette dose doit être de 100mg/kg omme pour l’acitrétine l’élévation des doses journali res d’isotrétinoïne sera progressive pour atteindre finalement la dose maximale journali re d’1mg/kg/jour es posologies seront adaptées en fonction de la sensibilité de chaque patient (Layton A., 2009).

2.2 Pharmacocinétique et mécanisme d’action

ontrairement à l’acide tout-trans-rétinoïque l’isotrétinoïne a une faible affinité pour les protéines de transports du rétinol (RBP), elle circule liée à 98% à une autre protéine : l’albumine Sa biodisponibilité est d’environ 25% et on consid re qu’un état d’équilibre est atteint après une dizaine de jours d’administration répétée (Berbis, 2005). L’isotrétinoïne a une faible affinité pour les récepteurs nucléaires RARs et RXRs, mais elle peut agir comme une prodrogue convertie en différents métabolites agonistes de ces récepteurs. Les 4 métabolites principaux à l’acide-13-cis-rétinoïques sont (Layton A., 2009) :

 L’acide 13-cis-oxo-rétinoïque

 L’acide tout-trans-rétinoïque

 L’acide tout-trans-4-oxo-rétinoïque

 Et l’acide 9-cis-4-oxo-rétinoïque

A noter que seuls les acides tout-trans-rétinoïque et tout-trans-4-oxo-rétinoïque se fixent aux récepteurs RAR-

L’isotréinoïne est le seul rétinoïde capable d’agir sur toutes les composantes physiologiques de l’acné es propriétés sont encore une fois le résultat de l’action des rétinoïdes sur le développement, la différenciation et l’apoptose cellulaire. Au niveau clinique et dans le cadre d’un traitement par isotrétinoïne ces propriétés se manifestent par une réduction importante de la production de sébum (-90% après 6 semaines à 0,5/1mg/kg/jour), de la comédogénèse par diminution de l’hyperkératinisation de l’inflammation et de la prolifération de P.Acnes (Layton A., 2009).

2.3 Effets indésirables, conduite et surveillance du traitement

a. Effets indésirables

Les effets indésirables d’un traitement oral par isotrétinoïne sont comparables à ceux observés lors d’un traitement par acitrétine Des cas de changement d’humeur incluant la dépression et le suicide ont également été rapportés chez certains patients e type d’effets indésirables fait l’objet de nombreuses polémiques de notoriété publique. Une étude de cas a mis en évidence un risque relatif de 2.68 de développement d’une dépression chez les patients souffrant d’acné et traités par isotrétinoïne oral Il s’agit de la premi re étude contrôlée rendant compte d’un lien statistique entre l’isotrétinoïne oral et la survenue d’une dépression (Azoulay L. et al., 2008). Il convientdonc d’être prudent en cas d’antécédents ou de symptômes de dépression.

b. Mise en place et surveillance du traitement.

Compte tenu de ces effets indésirables la mise en place d’un traitement par isotrétinoïne obéit à des règles strictes.

Dans premier temps une explication claire concernant les effets indésirables, leur prise en charge et leur suivi au cours du traitement devra être fournie au patient. Chez la femme en âge de procréer, il sera nécessaire de recueillir un accord de soin et de contraception écrit et signé avant de débuter le traitement. Un moyen de contraception efficace devra être mis en place dans les semaines précédant le début du traitement par isotrétinoïne. Cette contraception sera maintenue pendant toute la durée du traitement et au moins un mois à compter de l’arrêt de celui-ci (Berbis P., 2005).

Un carnet de suivi sera également fourni à la patiente. Ce carnet regroupera les résultats des tests de grossesse sanguins réalisés dans le cadre du traitement ainsi que les dates de prescription par le dermatologue. Ces informations conditionneront la délivrance de

l’isotrétinoïne par le pharmacien En effet elle n’est autorisée que dans les 7 jours suivants le résultat négatif du test de grossesse (ANSM, 2010).

Un bilan pré-thérapeutique devra également être réalisé et comportera un bilan lipidique, un bilan hépatique ainsi qu’une mesure des hormones -HCG chez la femme en âge de procréer. Le résultat datant de moins de 3 jours devra évidemment être négatif (Berbis P., 2005). Ce bilan sera ensuite réalisé mensuellement pendant toute la durée du traitement. Les dérivés de la vitamine A sont donc largement utilisés en dermatologie. l’heure actuelle plusieurs dérivés de synthèse sont disponibles en dermatologie en France sous forme topique et systémique. Leurs actions sur l’épiderme et le derme pathologiques ; ainsi que leurs propriétés immunomodulatrices et médiateurs de l’inflammation justifient leur indication. Aussi, si les effets des rétinoïdes en dermatologie ont été largement étudiés et approuvés d’autres études scientifiques s’intéressent à l’intérêt de telles molécules en oncologie La troisi me partie de cette th se s’efforcera de développer les différentes indications approuvées et/ou envisagés en s’appuyant sur les résultats de plusieurs essais cliniques.