L’interaction structurelle et fonctionnelle entre les récepteurs Trks et

La littérature qui porte sur l’interaction entre les deux récepteurs est vaste, et l’on commençe à peine à établir les bases d’un modèle cohérent. L’interaction entre les deux récepteurs sous l’action des neurotrophines parait avoir des conséquences contradictoires. Par exemple, la liaison aux récepteurs Trks engendre presque qu’invariablement la survie et la différenciation cellulaire, alors que le recrutement de p75NTR induit l’apoptose dans bien des cas (DeFreitas et al., 2001; Roux and Barker, 2002b). L’observation que les deux classes de récepteurs ont des ligands préférentiels distincts (Pro-neurotrophines pour p75NTR et neurotrophines pour les Trks) fournit une explication partielle à cette dualité (Lee et al., 2001).

Plusieurs données favorisent une interaction entre les deux récepteurs. En effets, des études ont montré que p75NTR augmente la réponse et la spécificité des récepteurs Trks aux neurotrophines (Bibel et al., 1999), ou qu’une perturbation de la liaison de NGF à p75NTR inhibe l’activation de TrkA par NGF (Barker and Shooter, 1994; Clary and Reichardt, 1994b; Verdi et al., 1994; Lachance et al., 1997). Par ailleurs, les souris knockouts pour p75NTR exigent une concentration plus élevée de NGF pour survivre (Lee et al., 1992; von Schack et al., 2001). Il a donc été proposé que p75NTR agisse comme co-récepteur qui lie NGF et le concentre localement ou qui le présente au récepteur TrkA dans une conformation favorable.

Une autre hypothèse propose que p75NTR et TrkA forment un site de forte affinité pour lequel le NGF aurait une affinité 10 à 30 fois supérieures a son affinité pour chacun de ces récepteurs séparément (Hempstead et al., 1991). Quand les deux récepteurs sont co-exprimés, le taux d’association de NGF à TrkA augmente de 25 fois (Mahadeo et al., 1994). Par contre, ce site de haute affinité ne constituent que 10%-15 % des sites de liaison du NGF dans les cellules transfectées avec les deux récepteurs (Hempstead et al., 1991). Cependant, les études visant à déterminer le domaine protéique responsable de la formation du site de haute affinité sur p75NTR ou TrkA ont abouti à des résultats conflictuels (Hempstead et al., 1990; Battleman et al., 1993; Bilderback et al., 2001; Esposito et al., 2001; Mischel et al., 2001), échouant à fournir une base moléculaire au modèle (Bothwell, 1995; Huang and Reichardt, 2003a). De plus, d’autres études n’ont pas réussi à montrer une influence de p75NTR _{sur l’affinité des} récepteurs Trks (Jing et al., 1992; Bothwell, 1995; Aurikko et al., 2005).

Il y a quelques années, une étude de la structure tridimensionnelle du NGF lié au domaine extracellulaire (DEC) de p75NTR (He and Garcia, 2004) a indiqué que l’interaction d’un seul DEC de p75NTR avec un dimère de NGF amène un changement de conformation du NGF qui empêche une seconde molécule de p75NTR de joindre le complexe. Le changement de conformation induit sur le NGF par la liaison au p75NTR n’altère pas son site de liaison au récepteur TrkA, ce qui suggère la possibilité que NGF lié à p75NTR puisse lier simultanément l’ectodomaine de TrkA (Barker, 2007; Wehrman et al., 2007). D’autres études structurales ont montré que les deux récepteurs avaient des sites différents de liaison sur NGF, mais que ces sites pouvaient se chevaucher, ce qui empêche la possibilité d’une liaison simultanée sur le même côté du NGF pour former un complexe 2:2:2, comme il avait été suggéré précédemment (Wiesmann and de Vos, 2001).

En combinant les solutions structurales des complexes TrkA-NGF et p75NTR-NGF, l’équipe de Wehrman (2007) propose un modèle de complexe ternaire, TrkA-NGF- p75NTR. Théoriquement, les deux récepteurs pourraient lier NGF dans une stœchiométrie 1:2:1 sans encombrement stérique, ce qui permettrait aux deux différents DEC de lier les côtés opposés du dimère de NGF. La création d’un complexe ternaire requière que les deux DEC se présentent sous une conformation en sandwich autour du NGF, où chaque récepteur est orienté de façon opposé. Même si les domaines extracellulaires de p75NTR and TrkA ne sont pas associés directement (Wehrman et al., 2007), p75NTR et TrkA peuvent être co- immunoprécipités (Bibel et al., 1999), ce qui démontre qu’ils sont certainement à proximité l’un de l’autre. Toutes les données recueillies sur les interactions entre ces deux récepteurs peuvent s’expliquer par un modèle de transfert du ligand selon lequel NGF est rapidement associé avec p75NTR et ensuite présenté au récepteur TrkA dans une conformation favorable à l’association avec ce récepteur (Barker, 2007; Wehrman et al., 2007) (Fig.11D).

1.4.5.3.1. Convergence de la signalisation

La convergence intracellulaire de la signalisation et le partage de molécules adaptatrices par les deux types de récepteurs amènent un autre degré de complexité aux neurotrophines. Par exemple, des études ont montré que p75NTR augmente la phosphorylation des sérines de TrkA (MacPhee and Barker, 1997). De plus, l’activation de PI-3 kinase peut supprimer la production de céramides par p75NTR _{et peut empêcher l’apoptose induite par p75}NTR _{(Yoon et} al., 1998). D’autres études ont utilisé des anticorps et/ou des ligands sélectifs de p75NTR et des Trks pour montrer que les deux récepteurs peuvent activer des cascades de signalisation distinctes, mais convergentes (Ivanisevic et al., 2003). La recherche de protéines interagissant avec p75NTR a mené à la découverte de la protéine ARMS (ankyrin rich membrane spanning) qui interagit aussi avec les récepteurs Trks. La convergence de signalisation entre les deux récepteurs n’est pas unidirectionnelle. En effet, plusieurs expériences montrent que l’activation des récepteurs Trks module la signalisation de p75NTR. La survie générée par TrkA semble être un signal dominant qui bloque l’apoptose générée par p75NTR (Bamji et al., 1998; Yoon et al., 1998; Salehi et al., 2000). Les mécanismes qui permettent aux Trks de supprimer la mort induite par p75NTR ne sont pas encore bien définis, mais la production de céramide par p75NTR est bloquée par une voie de signalisation de TrkA

qui semble requérir l’activation de la PI-3 kinase (Dobrowsky et al., 1995; Bilderback et al., 2001). Les cavéolines représentent une autre possibilité d’interaction entre les deux récepteurs parce qu’elles interagissent avec les deux (Bilderback et al., 1999). Finalement, le complexe protéique p62-Traf6-IRAK semble aussi fonctionner comme un échafaudage pour l’association de ces deux récepteurs avec Trf6, qui lie p75NTR, et p62 avec TrkA (Wooten et al., 2001). Il a été démontré que ce complexe joue un rôle important dans l’internalisation et la signalisation induite par TrkA (Geetha et al., 2005).