Etant donné le rôle de la O-GlcNAcylation en tant que senseur nutritionnel, et de par son interaction étroite avec les processus de phosphorylation, il n’est pas surprenant que la O- GlcNAcylation puisse jouer un rôle fondamental dans des pathologies chroniques, en
Introduction La O-GlcNAcylation
particulier le diabète, les maladies neurodégénératives, les pathologies cardiovasculaires, ou encore le cancer (figure 23).
4.1. Diabète de type II.
Le diabète de type II est un désordre métabolique caractérisé par une hyperglycémie et une résistance à l’insuline (Abdul-Ghani, 2013). La résistance à l’insuline est couplée à une toxicité au glucose, responsables de la plupart des complications associées à cette pathologie (Abdul-Ghani, 2013 ; Brownlee, 2001). La voie de biosynthèse des hexosamines a rapidement associée à l’étiologie du diabète et de la toxicité au glucose (McClain, 2002 ; McClain & Crook, 1996). Cependant, la raison pour laquelle l’hyperglycémie est tant délétère pour les cellules et les tissus est longtemps restée une énigme dans la mesure où le glucose n’est pas une molécule toxique pour la cellule. En réalité, les effets délétères de l’hyperglycémie sont liés à un déséquilibre de la dynamique phosphorylation/O-GlcNAcylation, notamment l’hyper-O-GlcNAcylation (Copeland et al., 2008), qui va altérer les voies de signalisation intracellulaires (Gandy et al., 2006 ; Park et al., 2005 ; Soesanto et al., 2008 ; Wang et al., 2012 ; Whelan et al., 2010), mais aussi l’activité ou le turn-over de facteurs de transcription Figure 23 : La O-GlcNAcylation et son impact sur l’homéostasie physiologique et le développement de pathologies. La O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle ubiquitaire, modulant l’activité cellulaire en réponse à des changements d’environnement, notamment de disponibilité en nutriments. La O-GlcNAcylation va influer, via la modulation de diverses fonctions intracellulaires, sur de nombreux processus physiologiques, tels que l’immunité, le métabolisme ou la mémoire. Un dysfonctionnement du processus de O-GlcNAcylation est ainsi impliqué dans des maladies métaboliques, neurodégénératives, auto-immunes ou dans les processus de cancérisation. (modifié d’après Bond & Hanover, 2015).
Introduction La O-GlcNAcylation
4.2. Maladies neurodégénératives.
La O-GlcNAcylation est particulièrement abondante dans le cerveau. Un lien a été établi entre un défaut du métabolisme glucidique et les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson (Dias & Hart, 2007). A ce titre, la maladie d’Alzheimer est également appelée diabète de type III (Kroner, 2009 ; Lefebvre et al., 2010 ; Pilcher, 2006). De nombreuses données supportent un rôle de la O-GlcNAcylation dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer. En particulier, le métabolisme glucidique fait défaut, corrélé avec la diminution de la O-GlcNAcylation, et les protéines impliquées sont O- GlcNAcylées et phosphorylées, notamment la protéine Tau, fortement O-GlcNAcylée dans le cerveau sain, mais hyperphosphorylée au cours de la pathologie (Hart et al., 2011 ; Zhu et al., 2014). Alors que la O-GlcNAcylation semble avoir un rôle neuroprotecteur, des inhibiteurs de l’OGA pourrait donc être des outils thérapeutiques prometteurs pour le traitement de la maladie d’Alzheimer ou d’autres tauopathies (Vaidyanathan et al., 2014 ; Zhu et al., 2014).
4.3. Maladies cardiovasculaires.
De nombreuses données ont mis en évidence un effet cardioprotecteur de la O- GlcNAcylation, prévenant les dommages tissulaires lors de l’infarctus du myocarde, en particulier le stress oxydant, la surcharge de calcium, le stress du réticulum endoplasmique, ainsi que les lésions lors de l’ischémie/reperfusion (Chatham & Marchase, 2010 ; Fulop et al., 2007a ; Fulop et al., 2007b ; Jones, 2005 ; Marsh et al., 2014). Cependant, lorsque la O- GlcNAcylation est élevée de manière chronique, comme cela se produit dans le diabète, elle peut alors être impliquée dans la physiopathologie des cardiomyopathies (Clark et al., 2003 ; Hu et al., 2009 ; Ramirez-Correa et al., 2008), par différents mécanismes cellulaires tels que l’atténuation du flux autophagique, de la signalisation hypertrophique, de la fonction contractile et de la fonction mitochondriale (Marsh et al., 2014).
4.4. Cancer.
La cancérisation va être caractérisée par une reprogrammation métabolique, la glycolyse devenant la principale source énergétique. L’abondance du glucose dans le cytoplasme ne va pas uniquement contribuer à l’augmentation de la glycolyse, mais aussi le flux à travers la voie de biosynthèse des hexosamines (Ma & Vosseler 2014) ; en conséquence, le taux de O-GlcNAcylation sera augmenté. Or, de nombreux suppresseurs de tumeurs et oncogènes sont modifiés par la O-GlcNAcylation, parmi lesquels c-Myc (Chou et al., 1995), la protéine pRb (Wells et al., 2011), le suppresseur de tumeur HIC1 (Lefebvre et al., 2004b), la β-caténine (Sayat et al., 2008). L’augmentation de O-GlcNAcylation va donc conduire à des modifications des processus transcriptionnels, mais également des modifications des voies de signalisation, des processus métaboliques, ainsi que des changements dans le trafic des molécules d’adhésion. La O-GlcNAcylation va donc être impliquée dans la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses, leur prolifération, leur survie, l’invasion, et le processus métastatique, ou encore l’angiogénèse, contribuant largement à la progression du processus de cancérisation (Ma & Vosseller, 2014).
Travaux personnels
Travaux personnels
J'ai choisi de présenter dans ce manuscrit certains des projets qui ont été ou sont actuellement développés dans notre équipe, qui sont à mon sens représentatifs de l’ensemble de mes travaux. Cette partie du mémoire est subdivisée en quatre chapitres, chacun d’entre eux étant introduit par un premier paragraphe correspondant à une revue de littérature sur le thème concerné :
Chapitre I : O-GlcNAcylation, protéomique & développement méthodologiques. Je présenterai dans ce chapitre mes premiers travaux de protéomique qui sont, comme je l’ai précisé ci-dessus, initiateurs de nombreux projets de recherche. Je développerai également dans ce chapitre mes travaux de stage post-doctoral, ainsi que divers développements méthodologiques qui me serviront pour mes projets futurs ;
Chapitre II : O-GlcNAcylation, modulation de la contraction musculaire, & MLC2. Les travaux présentés dans ce chapitre concernant plus spécifiquement la caractérisation du rôle de la O-GlcNAcylation dans la modulation des propriétés d’activation calcique, avec un focus sur une protéine régulatrice de la contraction musculaire : la MLC2 ;
Chapitre III : O-GlcNAcylation & homéostasie protéique. Dans ce chapitre seront abordés les travaux ayant permis de mettre en évidence l’implication de la O- GlcNAcylation dans le développement de l’atrophie fonctionnelle, mais également ceux concernant la caractérisation du rôle de la O-GlcNAcylation dans l’homéostasie protéique, plus spécifiquement la néosynthèse protéique ;
Chapitre IV : O-GlcNAcylation & structuration sarcomérique. Dans ce dernier chapitre, je mettrai l’accent sur des travaux permettant de faire le lien entre O- GlcNAcylation et la cytoarchitecture du sarcomère.
J’ai également fait le choix de présenter certains résultats clés issus de mes différents travaux, les publications étant quant à elles présentées dans le mémoire annexe.