L’efflux de cholestérol

Le cholestérol est un composant de la membrane cellulaire qui participe à sa structure mais aussi à la modification de sa rigidité et fluidité. Le cholestérol est également un précurseur pour la biosynthèse de vitamine D, d’hormones stéroïdiennes (cortisol, aldostérone et androgène), d’hormones sexuelles (testostérone, œstrogène et progestérone) et d’acides biliaires. Le cholestérol est impliqué dans de nombreux processus biologiques et est requis pour l’homéostasie cellulaire. En revanche, des niveaux élevés de cholestérol peuvent être responsable de dérèglement métabolique. La plupart des tissus périphériques n’expriment pas de voies pour cataboliser le cholestérol. Ainsi, l’efflux de cholestérol est essentiel pour maintenir l’homéostasie. L’accumulation de cholestérol, comme par exemple dans les cellules spumeuses de la paroi artérielle, est responsable du développement de plaque d’athérome (196). Les particules HDL, des accepteurs de cholestérol, assurent la fonction de transport inverse de cholestérol. Les particules HDL sont composées d’un noyau de molécules d’ester de cholestérol et de TG stabilisés par une couche de phospholipides et d’ApoA1, le principal composant de ces particules (197,198). La présence de phospholipides permet la solubilisation des particules HDL et le transport de cholestérol libre non-estérifié relâché par les cellules. Les particules HDL sont prédites comme antiathérogènes puisqu’elles favorisent l’efflux de cholestérol des tissus périphériques, incluant les parois artérielles, vers le foie pour être métabolisé et excrété dans la bile ou être métabolisé et excrété directement ou après transformation en acides biliaires dans la bile (199). Les particules HDL préviennent les modifications chimiques des particules LDL dans les parois artérielles et ainsi réduisent leur captation par les macrophages. De plus, les particules HDL empêchent le recrutement des précurseurs des macrophages réduisant le nombre de cellules accumulant des lipides. Il a également été montré que les particules HDL transportent des molécules avec des propriétés anti- inflammatoires, anti-thrombotiques et anti-oxydantes. Des études ont montré une

association entre des niveaux élevés d’HDL et une diminution des maladies cardiovasculaires (MCV) (197,200,201).

Figure 6: Transport de cholestérol inverse. Adapté de (202).

Le foie sécrète l’ApoA1 qui acquiert rapidement du cholestérol via le transporteur des hépatocytes ABCA1. L'ApoA1 favorise également l'efflux de cholestérol des macrophages via ABCA1. Les HDL matures sont formés par l'action de LCAT et favorise l'efflux de cholestérol des macrophages via le transporteur ABCG1, ainsi que d'autres tissus périphériques. Les HDL matures peuvent transférer leur cholestérol vers le foie directement via SR-BI ou indirectement via un transfert médié par CETP vers des lipoprotéines contenant de l'ApoB, avec une absorption ultérieure par le foie via le récepteur LDL. Le cholestérol hépatique peut être excrété dans la bile directement sous forme de cholestérol ou après conversion en acides biliaires et à moins qu'il ne soit réabsorbé par l'intestin, il est finalement excrété dans les fèces.

La première étape du transport inverse de cholestérol est l’efflux de cholestérol libre de la membrane plasmatique cellulaire aux particules HDL (202) (Figure 6). Dans le cas des macrophages, quatre voies d’efflux ont été identifiées. Il y a deux voies passives incluant la diffusion simple (voie de diffusion aqueuse) et la diffusion facilitée (voie médiée par SRB-I). Les deux autres voies sont actives et incluent les membres de la famille de cassettes de liaison ATP (ABC) des transporteurs membranaires, ABCA1 (ATP-binding cassette A1) et ABCG1 (ATP binding cassette subfamily G member 1). Une étude réalisée avec des macrophages péritonéaux de souris chargés de cholestérol incubés avec du sérum humain dilué a révélé que les deux tiers de l’efflux de cholestérol est effectué par les voies actives et majoritairement par la voie ABCA1 (203). La diffusion aqueuse est la voie passive

principale et compte environ 30% de l’efflux total. À noter que dans les macrophages péritonéaux de souris normales environ 80% de l’efflux total se fait par cette voie. Les voies actives ABCA1 et ABCG1 jouent un rôle clé de l’homéostasie du cholestérol cellulaire. Chez la souris, l’absence des deux transporteurs entraine l’accumulation de cellules spumeuses et une athérosclérose accélérée (201,204). Dernièrement, l’association entre les niveaux d’HDL sanguins et le risque de MCV est remise en question puisque les mesures de cholestérol HDL ne reflètent pas l’abondance globale des particules HDL, la distribution des sous-espèces HDL, ou la capacité du transport du cholestérol inverse. Des études semblent indiquer une importance de la fonctionnalité des HDL dans l’association avec les MCV plutôt que leur taux (205).

D’autre part, le cholestérol peut être converti en acides biliaires dans le foie qui sont ensuite sécrétés dans la bile. Environ 95% des acides biliaires et jusqu’à 80% du cholestérol de l’intestin sont réabsorbés dans la lumière intestinale par les récepteurs ABST (apical sodium bile acid transporter) et NCP1L1 (Nieman-Pick C1-Like 1), respectivement (206,207). En 1967, Simmonds et al. ont mis en évidence que le cholestérol était absorbé mais également sécrété par l’intestin (208) induisant son excrétion dans les fèces. La sécrétion intestinale de cholestérol est nommée excrétion trans-intestinal de cholestérol (TICE) et se déroule en quatre étapes : (1) l’assimilation du cholestérol, sous forme de LDL et/ou VLDL principalement, par la membrane basolatérale de l’entérocyte; (2) la translocation du cholestérol du côté basal au côté apical de l’entérocyte; (3) l’excrétion par la membrane apicale dans la lumière intestinale via les récepteurs ABCG5 et ABCG8 (ATP binding cassette G5 and G8); (4) la réabsorption partielle du cholestérol sécrété par NPC1L1 suivi de la translocation (209,210). Les mécanismes moléculaires impliqués dans le TICE ne sont pas encore bien compris.