4.1 Les définitions
Le pronostic de la maladie peut être décrit à la fois pour le cours clinique ou pour l’histoire naturelle de la maladie. Le terme de « cours clinique » a été utilisé afin de décrire l’évolution de la maladie qui a bénéficié de soins médicaux, alors que « l’histoire naturelle » correspond au pronostic de la maladie sans intervention médicale. Il est pratique de résumer le cours de la maladie à un nombre unique ou à un taux : la proportion de personnes rencontrant un événement. Les taux habituellement utilisés sont regroupés dans le tableau 5.
L’expression du pronostic en « taux » a la vertu de la simplicité. Les taux peuvent être mis en mémoire et communiqués succinctement. Leur inconvénient est que relativement peu d’informations sont transmises et que de grandes différences dans le pronostic peuvent être cachées dans des taux globaux semblables.
Tableau 5 : Les taux utilisés pour décrire le pronostic.
Le taux La définition
La survie à 5 ans Le pourcentage de patients vivant à 5 ans à partir d’un certain point du cours de la maladie
La létalité Le pourcentage de patients décédés de la maladie
La mortalité spécifique Le nombre de personnes décédées d’une maladie spécifique dans une population de 10 000
La réponse Le pourcentage de patients montrant une amélioration suite à une intervention
La rémission Le pourcentage de patients entrant dans une phase où la maladie est devenue indétectable
La récurrence Le pourcentage de patients qui sont de nouveau malades après un intervalle libre
La méthode la plus directe pour connaître une survie est de rassembler une cohorte de patients atteints de la condition à un point du cours de la maladie et de les garder en observation jusqu’à ce qu’ils aient tous rencontré le résultat d’intérêt. La représentation graphique de la fonction de survie peut être réalisée avec, en ordonnée, la probabilité cumulée de survie entre 1 et 0 et, en abscisse, la durée du suivi en mois. Cette représentation en marches d'escalier est une fonction décroissante au cours du temps. Pour une petite cohorte, l’expérience pourra être représentée comme indiqué sur la figure ci-dessous. Le graphique de la survie en fonction du temps décrit des marches qui correspondent au décès de chacun des patients de la cohorte. Si le nombre de malades est plus important, la taille des marches est diminuée, avec un lissage de la courbe. La médiane de survie correspond au temps pour lequel la probabilité cumulée de survie est égale à 0,5 (Fletcher 1998).
En Médecine, l'analyse de la survie est longitudinale par l'étude de cohortes de sujets dans le cadre d'enquêtes épidémiologiques ou d'essais cliniques. L'événement considéré par les fondateurs de l'analyse de la survie est le décès, raison pour laquelle cette expression est utilisée. L'analyse de la survie consiste à évaluer le délai de survenue du décès d'un individu.
Cependant, le décès n'est pas le seul type d'événement analysable. Tout événement de nature binaire peut être utilisé comme critère de jugement : la survenue d'une hypertension artérielle,
La figure ci-dessous (fig.14) montre une courbe de survie typique. La probabilité de survie est exprimée sur l’axe vertical, et la période de temps suivant le début de l’observation sur l’axe horizontal. Les nombres de malades à risque à des moments divers sont souvent montrés afin de donner une idée de la contribution de la chance dans les observés.
Figure 14 : Une courbe de survie typique, avec le détail d’une partie de la courbe (Fletcher,1998)
La probabilité de survie à tout moment est estimée à partir de la probabilité cumulée de survie de chaque intervalle de temps précédant ce moment. Les intervalles de temps peuvent être aussi petits que nécessaire ; dans l’analyse de Kaplan-Meir les intervalles sont entre chaque événement nouveau (décès) et le précédent.
4.2 Les données indispensables pour l'analyse de la survie Quatre informations sont indispensables à cela :
- la date du début de l'observation, appelée date d'origine. C'est, par exemple, la date d'entrée dans une cohorte ou la date de randomisation dans un essai thérapeutique ;
- la date des dernières nouvelles. C'est soit la date de survenue de l'événement décès ou, pour les données censurées, la date pour laquelle on dispose des dernières données relatives au sujet sachant qu'il n'est pas décédé ;
- la date de fin d'observation, appelée date de point. Elle est commune à tous les sujets inclus dans l'étude ;
- la variable d'état. C'est l'état du sujet aux dernières nouvelles. Deux modalités sont possibles soit le décès, soit l'absence de décès. Ces modalités, nous l'avons vu plus haut, peuvent être représentées par toute situation d'état de nature binaire de type survenue/non survenue d'un événement, récidive/non récidive d'une affection.
Les dates permettent de calculer la durée du suivi pour chaque sujet ou le temps de participation à l'étude. On distingue deux situations :
- le décès est survenu au cours du suivi, c'est-à-dire avant la date de point (ou date de fin de suivi). La durée de suivi est calculée entre la date d'origine et la date du décès.
- le décès n'est pas observé au cours du suivi sa durée est alors censurée. Lorsqu'on analyse la durée de vie, on étudie le suivi jusqu'à la survenue de l'événement décès. Cependant, et heureusement, même si on travaille en oncologie, le décès peut ne pas survenir pendant la période de suivi. Si on analyse l'intérêt d'une nouvelle chimiothérapie sur la survie des femmes après un cancer du sein et que toutes les femmes ne décèdent pas pendant le suivi, les données de durée de survie pour lesquelles le décès n'est pas survenu sont appelées données censurées.
Dans ce dernier cas, deux situations peuvent se présenter :
* soit le sujet n'est pas décédé à la date de point. Il est dit exclu-vivant. Sa durée de suivi est égale à la différence entre la date de point et la date d'origine. Mais, cela ne signifie pas qu'il est exclu de l'étude. Au contraire, on enrichit l'analyse par la prise en compte de son suivi sur toute la période pendant laquelle il n'a pas présenté l'événement décès,
* soit le sujet est perdu de vue. Il ne vient plus aux visites de surveillance. Sa durée de suivi est égale à la différence entre la date des dernières nouvelles et la date d'origine. Les perdus de vue requièrent une analyse attentive car il faut s'assurer que le mécanisme par lequel ils
sont perdus de vue est indépendant du phénomène étudié, sinon un biais est introduit dans l'analyse.
4.3 L'interprétation des courbes de survie
Des interprétations erronées peuvent être liées à la lecture de la partie droite d'une courbe de survie. Il est habituel qu'une courbe s'aplanisse après un certain délai lorsque la survenue des événements est moins fréquente. Il n'est pas judicieux d'interpréter cet aplanissement comme porteur de sens sauf si le nombre de sujets encore à risque reste encore important. A l'inverse, si la dernière donnée est un décès, la courbe de survie plonge vers l'axe des abscisses. Ceci ne signifie pas qu'aucun sujet ne survivrait au delà de ce temps de suivi.
4.4 Comparaison de courbes de survie - Test du logrank
Une comparaison des études de pronostic s’impose dans deux situations particulières :
- dans les études analytiques par observation, de nombreuses association peuvent être suivies : l’évolution du pronostic en fonction du progrès auxométrique de la maladie, le pronostic des différentes variantes histologiques d’un cancer, le pronostic selon diverses caractéristiques des sujets, autres que la maladie étudiée et le traitement instauré.
- l’étude des pronostics après divers traitements représente le fondement de la recherche d’évaluation des interventions thérapeutiques. Leur efficacité, en particulier, est un sujet d’intérêt majeur en épidémiologie clinique.
La comparaison des courbes de survie peut se faire avec de nombreux test dont celui de logrank dont le principe a été suggéré par Mantel (1967). Il est utilisé principalement pour comparer des courbes de survie obtenues par la méthode de Kaplan-Meier, mais est également utilisable dans la comparaison de courbes de survie actuarielles. Supposons deux groupes de malades, A et B, ayant subi des traitements différents et suivis dans le temps. Avec l’hypothèse que les deux traitements sont également efficaces, les nombres attendus de décès dans les groupes devraient être proportionnels aux effectifs. Si dans une journée donnée, le groupe A représente le trois quart des malades, les trois quart des décès durant cette journée devraient survenir dans le groupe A. S’il ne survient aucun décès durant la journée, aucun calcul n’est nécessaire et cette journée ne contribue pas au test statistique. Pour comparer les deux courbes de survie (ou les deux traitements) pendant une certaine période, il faut calculer les nombres totaux OA et OB de décès observés dans les groupes A et B respectivement durant
L = (⏐OA- EA⏐- 1/2)2 + (⏐OB- EB⏐- 1/2)2
EA EB
L’hypothèse selon laquelle les deux traitements sont également efficaces est rejetée si cette dernière quantité dépasse 3,84 région critique du test de Khi-deux avec un degré de liberté, au niveau 0,05 (Jenicek 1985).
Le test du logrank est fondé sur une statistique qui donne des poids égaux à toutes les observations. Le calcul se fait aujourd'hui à partir de logiciels de statistiques. Il existe d'autres tests : le test de Gehan (analogue au test de Wilcoxon généralisé), donne plus de poids aux observations initiales. Il est moins sensible aux événements tardifs en particulier lorsque le nombre de sujets restant dans l'étude est faible. La statistique de Tarone-Ware introduit une pondération intermédiaire entre les deux statistiques précédentes. L'interprétation des résultats des tests doit prendre en considération la taille de l'effectif étudié ainsi que le profil et la distribution des censures. Quand le nombre de sujets étudiés est faible, les résultats des tests doivent être interprétés avec prudence. La distribution et le nombre des données censurées peuvent affecter les résultats.