Chapitre 1 : Introduction
1.10 Justification de l’étude
Trois raisons principales nous ont motivées à étudier l’effet à court et à long terme du tamoxifène sur la repolarisation cardiaque:
Certains médicaments inhibant les courants K+ cardiaques et prolongeant la durée du
potentiel d’action peuvent causer le syndrome du LQT et induire des arythmies ventriculaires.
La capacité du tamoxifène à inhiber certains types de courants ioniques (K+ et Na+).
L’absence des troubles du rythme cardiaque lors d’un traitement à long terme avec le tamoxifène.
Les résultats des études du tamoxifène ainsi que le rôle des androgènes dans les différences mâle-femelle au niveau de la repolarisation cardiaque dévoilées dans des études antérieures du laboratoire112 nous a poussées à étudier les effets des hormones sexuelles féminines. Comme dans le cas des androgènes, les œstrogènes se lient aux RE et agissent comme facteurs de transcription. La présence des récepteurs aux œstrogènes dans le muscle cardiaque et les cardiomyocytes isolés a été établie dans les cœurs de mammifères tels la souris, le rat et l'humain et soutient un rôle possible des hormones sexuelles dans le système cardiovasculaire.38;77;78 Cependant, il reste à élucider si les œstrogènes peuvent agir sur le système cardiovasculaire par les récepteurs cytoplasmiques et nucléaires ou non.
Des études précédentes ont étudié les effets des œstrogènes sur les courants K+ au niveau des artères coronariennes et des muscles lisses de l'utérus. Ces études ont montré qu’au
niveau du muscle utérin les œstrogènes affectent spécifiquement le courant Ito.79;119;120
Ce dernier est aussi présent au niveau cardiaque de plusieurs espèces dont la souris et l'humain. Une autre étude faite par Eghbali et coll. a montré que les variations importantes des œstrogènes affectent Ito. En fait, ils ont rapporté que les souris enceintes et les souris
ovariectomisées traitées aux œstrogènes et non à la progestérone présentent une diminution de la densité de Ito et de l’expression de sa composante Kv4.3. Cet effet étant annulé après
l’application de l’antagoniste spécifique des récepteurs aux œstrogènes, l’ICI 182,-780 prouvant ainsi l'implication des œstrogènes et de leurs récepteurs dans ce phénomène. En résumé,
Plusieurs études suggèrent qu’à court terme le tamoxifène affecte les courants K+ et ainsi la repolarisation.
Des études expérimentales ont montré que les hormones sexuelles régulent l'expression des canaux Kv et que le 17ß-oestradiol régule les courants K+ dans les tissus non cardiaques.
Les RE sont présents au niveau cardiaque et il a été démontré que les œstrogènes ont des effets au niveau cardiovasculaire.
La souris possède des courants K+ cardiaques présent chez l’humain.
Ces différentes études nous ont poussées à éclaircir et expliquer le rôle des œstrogènes et des RE sur la repolarisation cardiaque. Tous les modèles de souris utilisés pour étudier les effets oestrogéniques sur la repolarisation cardiaque sont des souris caractérisées par l’absence des œstrogènes (ovariectomisées ou traitées avec du tamoxifène) ou déficientes en RE (souris ERKO) et alors des modèles qui traitent un défaut en œstrogènes.
Ainsi, les deux premiers objectifs de cette thèse de doctorat furent de:
- Étudier les effets aigus et chroniques du tamoxifène sur la repolarisation ventriculaire chez la souris.
- Vérifier le rôle des œstrogènes et des récepteurs oestrogéniques dans la repolarisation cardiaque chez souris.
1.10.2 Œstrogène et rythme cardiaque
Un autre aspect intéressant des œstrogènes non relié à la repolarisation est l’effet des œstrogènes sur le rythme cardiaque. Chez la femme, une augmentation du rythme cardiaque de 10-15 battements par minute a été rapportée pendant la grossesse.137-139 Cette accélération du rythme cardiaque est aussi associée à une augmentation de l’incidence et de l’exacerbation des arythmies.92;140-142 Les enregistrements d’ECG obtenus dans les études cliniques n’ont montré aucune différence au niveau de l’intervalle QT et de l’onde P suggérant ainsi que cette modification n’affecte ni la repolarisation ventriculaire ni la conduction auriculaire.137 L’augmentation importante des hormones féminines lors de la grossesse (1), l’association des œstrogènes à l’augmentation du rythme cardiaque et au raccourcissement de la conduction auriculo-ventriculaire chez la souris (2) et la réversibilité de tous ces changements en post-partum qui corrèle avec la chute hormonale (3) suggèrent que les hormones féminines jouent un rôle important dans l’automaticité cardiaque.143-145 Le cœur est un muscle doté d’un automatisme assuré par le nœud sinusal : ses contractions surviennent de façon spontanée et régulière. C’est son automatisme qui lui assure une autonomie de fonctionnement. Le cœur est aussi innervé par le système nerveux sympathique (responsable de l’accélération du rythme cardiaque) et parasympathique (responsable du ralentissement du rythme cardiaque) qui agissent à titre de régulateurs afin de faire varier le rythme cardiaque et adapter le travail cardiaque au besoin de l’organisme à chaque instant. La grossesse, par exemple, est caractérisée par des modifications importantes dans la modulation cardiaque autonome qui joue un rôle majeur dans l’adaptation du système cardiovasculaire à divers changements hémodynamiques requis pour une grossesse normale.146;147
En résumé,
La grossesse est associée à une accélération du rythme cardiaque, facteur de risque des arythmies.
Le SNA régule le rythme cardiaque.
Ces études nous ont poussées à déterminer si la souris gestante présente, comme la femme, une accélération du rythme cardiaque et si le coeur est régulé différemment par le SNA lors
de la grossesse. Ainsi, le dernier objectif de cette thèse de doctorat fut d’étudier les effets de la gestation et l’implication du système nerveux autonome sur les différents paramètres de l’ECG.