INTRODUCTION gènes, comme celui de l’insuline, a été observé également dans un modèle murin celui de la

souris NOD (Nakayama et al., 2005). Chez l’homme, une cartographie du locus IDDM2 a montré que cette prédisposition résidait dans le polymorphisme d’un nombre variable de répétitions en tandems (VNTR) (Bennett et al., 1995). Ces travaux suggèrent qu’un faible nombre de répétitions de ces VNTR sur le locus IDDM2 conduit à une faible expression de l’insuline dans le thymus, entraînant une diminution de la sélection négative des LT spécifiques de l’insuline.

Parmi ces loci, celui de l’IL-2 et du CTLA-4 sont impliqués dans la biologie des Treg, ce qui suggère un rôle important de ces cellules dans cette pathologie chez l’homme. Le rôle d’idd3 chez la souris est montré par une expérience élégante : des souris NOD dont le locus idd3 a été remplacé par celui de la souris C57BL/6 ne développent plus de diabète (Sgouroudis et al., 2008). Le rôle de ce locus codant pour l’IL-2 dans la susceptibilité au DT1 a aussi été démontré chez l’homme. En effet deux ^« single-nucléotides polymorphirsm ^» (SNP) du locus contenant l’IL-2 sont associés à la susceptibilité au DT1 (Todd et al., 2007). De même le locus IDDM10 codant pour la chaine α du récepteur à l’IL-2, le CD25, présente aussi une susceptibilité au DT1 (Vella et al., 2005). Ainsi les variants génétiques de la voie de signalisation de l’IL-2 semblent jouer un rôle important dans le DT1. Le locus idd5 participant à l’expression de CTLA-4 présente 4 sous régions nommés respectivement idd5.1, idd5.2, idd5.3 et idd5.4. Les femelles NOD présentant un locus idd5.1, 5.2, 5.3 de souris C57BL/6 ont une incidence de diabète de 25% au lieu de 80% (Hunter et al., 2007). D’ailleurs une étude récente observe que le remplacement combiné des deux loci, idd3 et idd5, permet de prévenir le diabète associé à une réduction presque totale de l’insulite (Lin et al., 2013)).

Le facteur IFH1 est une hélicase qui reconnaît les ARN double brin viraux. Son activation induit une forte production d’IFN-γ. Selon les variants polymorphiques du gène de IFH1, il a été observé une susceptibilité au DT1 (Nejentsev et al., 2009; Winkler et al., 2011). De plus, un autre locus associé à l’immunité antivirale a été identifié comme présentant une susceptibilité au DT1. En effet ce locus code pour différentes protéines dont l’^« interferon regulatory factor 7^» (IRF 7). Des études de méta-analyses suggèrent qu’un SNP de ce gène présente une susceptibilité au DT1 (Heinig et al., 2010).

Le gène PTPN22 code pour une protéine tyrosine phosphatase LYP (LYmphoid tyrosine Phospatase). Les variants alléliques de cette protéine confèrent une susceptibilité à

Figure 20. Nouveaux cas de diabète de DT1 répertoriés dans le monde, chez les enfants de moins de 14 ans en 2011, et comparaison avec l’incidence de diarrhée chez l’enfant.

D’après IDF Diabetes Atlas, 4th Edition. En haut est représenté le nombre de nouveaux cas d’enfants diabétiques dans le monde, en bas la prévalence de diarrhée chez l’enfant dans le monde. On notera que ces deux répartitions sont selon un axe nord sud opposées (Bach and Chatenoud, 2012).

INTRODUCTION diverses maladies auto-immunes telles que le DT1 (Bottini et al., 2004; Cooper et al., 2008; Smyth et al., 2004). La protéine LYP est un important régulateur négatif de la voie de signalisation induite par le TCR (Wu et al., 2006). Cependant son mécanisme d’action est controversé et reste à définir: une perte fonctionnelle de cette protéine provoque une diminution de l’activation des LT auto-réactifs, alors qu’un gain fonctionnel diminue la sélection négative les LT auto-réactifs pendant le développement thymique (Bottini et al., 2006).

Enfin, par l’utilisation de différentes souches congéniques de souris NOD, d’autres loci ont été mis en évidence comme le locus IDD6, situé sur une région du chromosome 6, qui porte ce gène de susceptibilité au DT1 (Rogner et al., 2001). Le locus idd6 jouerait sur l’activation des Treg (Rogner et al., 2006).

2 : Les facteurs environnementaux.

Bien que l’apparition du DT1 semble être contrôlée par des facteurs génétiques, ils n’expliquent pas tout. En effet, il existe plusieurs cas répertoriés où malgré une forte prédisposition génétique, les individus ne développent pas de DT1 (Steck et al., 2009). De plus la concordance de DT1 entre jumeaux homozygotes n’est que de 50%. De façon notable, l’incidence du diabète augmente chaque année dans les pays industrialisés et il semble que cette augmentation repose sur des facteurs environnementaux. On distingue parmi ces différents facteurs : les facteurs hygiéniques, les facteurs viraux, bactériens…

2a : La théorie de l’hygiène.

La théorie de l’hygiène s’intéresse aux effets de la réduction de l’exposition aux micro-organismes dès l’enfance sur l’incidence des maladies auto-immunes et des allergies dans nos sociétés développées (Figure 20). Cette stimulation immunitaire réduite face aux agents pathogènes induirait une dérégulation du système immunitaire et favoriserait l’auto-immunité. Plusieurs exemples appuient cette hypothèse : les travaux de Leibowitz et ses collaborateurs ont montré que plus le niveau d’hygiène est élevé, plus l’incidence de la sclérose en plaques (SEP) augmente (Leibowitz et al., 1966). Une étude a montré que plus l’individu est jeune au moment du contact avec ces agents pathogènes, plus l’effet protecteur

Figure 21. Schéma représentant les facteurs environnementaux. L’environnement peut affecter la susceptibilité au DT1. Ainsi l’alimentation, la prise d’antibiotiques, les conditions d’hygiènes changent la flore intestinale et réduisent les risques d’infections parasitaires. Ces facteurs peuvent jouer sur l’activation du SI et donc sur l’incidence du DT1. D’autre part, d’autres facteurs environnementaux peuvent être associés à la maladie comme le déficit en vitamine D, et certains polluants. Issu de (Rook, 2012).

INTRODUCTION