Au-delà de leur action par l’intermédiaire de l’hydrolyse des phospholipides, certaines sPLA2 semblent agir après fixation sur des récepteurs membranaires qui ont été identifiés

initialement en utilisant des sPLA2 de venins de serpents (Lambeau et al. 1989). Ce mode

d’action a par la suite été largement étudié. Il a été monté que la fixation sur ces récepteurs est

impliquée dans la stimulation exercée par les sPLA2 sur les cellules inflammatoires (Hanasaki

2004, Triggiani et al. 2006).

II.1.4.1.3 Interrelations cytokines-PLA2-Glu

Il existe de nombreuses interactions entre les PLA2 et les cytokines

pro-inflammatoires. Ainsi, la cytotoxicité de TNFα a pu être atténuée in vitro en inhibant

l’expression des cPLA2α, ce qui indique que l’activité cytotoxique de TNFα est modulée par

l’intermédiaire des cPLA2α (Hayakawa et al. 1993, Rath et Aggarwal 1999). D’autre part, des

études in vitro ont montré que la présence de TNFα (Anthonsen et al. 2001) et de l’IL-1α/β

(Sun et al. 2005, Wang et Shuaib 2002) augmente l’activité des sPLA2. Enfin, l’utilisation

d’anticorps anti-TNFα et d’IL-1ra a permis de prouver que l’expression de la protéine sPLA2

IIA était induite par l’IL-1α/β et le TNFα (Adibhatla et Hatcher 2007).

Les enzymes de la famille des PLA2 sont par ailleurs susceptibles de jouer un rôle

dans les modèles d’EME caractérisés par une libération excessive de glutamate. En effet, les

cPLA2 et les phospholipases A2 indépendantes du calcium (iPLA2) sont capables de modifier

la phosphorylation des sous-unités GluR des récepteurs AMPA. Ces modifications ont un

impact sur la composition synaptique et extra-synaptique en récepteurs AMPA, susceptible de

moduler les effets des variations de concentration de glutamate sur la réponse neuronale et les

phénomènes excitotoxiques induits (Menard et al. 2005a, Menard et al. 2005b, Menard et al.

2007).

II.1.4.2 La synthèse des prostaglandines

II.1.4.2.1 Les cyclo-oxygénases

Les COX sont des enzymes bi-fonctionnelles à noyau hème occupant une place

centrale au sein du métabolisme de l’AA. Elles possèdent deux centres catalytiques couplés

fonctionnellement (Jiang et al. 2004) : un centre cyclo-oxygénasique formant

l’hydroxyendoperoxyde PGG

, et un centre peroxydasique qui réduit la PGG

en PGH

.

Trois isoformes des COX ont été mises en évidence dans les tissus des mammifères,

désignés COX-1, COX-2 et COX-3. COX-1 est exprimée de manière constitutive dans les

neurones et les cellules gliales. COX-2 est aussi exprimée à faible niveau dans le cerveau sain

(Hoffmann 2000). En effet, la présence d’une faible immunoréactivité basale de COX-2 dans

l’hippocampe, le cortex piriforme et l’amygdale a déjà été décrite dans les neurones et les

cellules gliales chez la souris et le rat (Andreasson et al. 2001, Samad et al. 2001, Sandhya et

al. 1998). COX-3, dont l’activité est moins puissante que les deux autres isoformes, est un

variant d’épissage de COX-1 (Davies et al. 2004, Kam et So 2009).

Contrairement à COX-1, l’expression de COX-2 est fortement inductible. L’expression

basale de COX-2 semble régulée par l’activité synaptique glutamatergique dans le cerveau

adulte (Adams et al. 1996, Chen et al. 1995, Marcheselli et Bazan 1996). La relation entre la

stimulation excessive des récepteurs du glutamate et l’expression neuronale de COX-2 a été

mise en évidence dans de nombreux modèles d’atteinte du SNC (Hewett et al. 2000, Strauss

et Marini 2002, Strauss et al. 2000). Différentes études in vivo ont montré que la régulation

génique de COX-2 dans le cerveau était spécifiquement régulée par le glutamate

(Candelario-Jalil et al. 2002, Hirst et al. 1999, Koistinaho et al. 1999, Miettinen et al. 1997). Ainsi, le

niveau d’expression basal de COX-2 dans des cultures de neurones peut être supprimé en

utilisant différents antagonistes des récepteurs du glutamate (Strauss et Marini 2002).

Inversement, la surexpression de l’ARNm de COX-2 peut être obtenue dans des cultures de

neurones de rat en utilisant le glutamate, l’acide kaïnique ou le NMDA à des concentrations

toxiques (Hewett et al. 2000, Strauss et Marini 2002). Différents types de récepteurs du

glutamate sont susceptibles d’intervenir puisque la synthèse de COX-2 semble être induite,

avec une efficacité décroissante, par la stimulation des récepteurs kaïnate, NMDA et AMPA

(Strauss 2008). Au-delà de la stimulation des récepteurs du glutamate, d’autres mécanismes

semblent induire l’expression de COX-2, tels que l’augmentation de Ca

intracellulaire

(Adams et al. 1996, O'Banion 1999) ou des ERO (Feng et al. 1995).

En cas d’atteinte neuronale, l’expression de COX-2 est précoce, ce qui laisse supposer

que COX-2 pourrait être impliquée dans les mécanismes neuropathologiques. Ce lien entre

suractivation des récepteurs du glutamate, surexpression de COX-2 et morts cellulaires

retardées associées à des déficits fonctionnels a été démontré dans différents modèles

d’atteinte cérébrale (Collaco-Moraes et al. 1996, Hewett et al. 2000, Kunz et Oliw 2001,

Strauss et Marini 2002, Strauss et al. 2000).

L’augmentation de l’expression de COX-2 aboutit à une augmentation de la

production des PGs qui ont des effets variés et antagonistes. Il est ainsi difficile d’aboutir à un

consensus sur l’impact global de la régulation des enzymes de la voie des eicosanoïdes dans

le cas de dommages cérébraux, et en particulier en cas d’EME.

Différentes études concernant le rôle de COX-2 dans l’initiation et l’entretien des

crises d’épilepsie ont conduit à des résultats contradictoires. L’inhibition de COX-2 après le

début de l’EME semble avoir une action neuroprotectrice (Chen et al. 1995, Jung et al. 2006,

Kawaguchi et al. 2005, Kunz et Oliw 2001), mais une aggravation des processus lésionnels a

aussi été décrite dans des conditions similaires (Kim et al. 2008). L’utilisation d’un inhibiteur

de COX-2 avant le début de l’EME induit par l’acide kaïnique conduit à une aggravation des

crises (Baik et al. 1999, Gobbo et O'Mara 2004, Kim et al. 2008). Le moment de

l’administration de l’inhibiteur semble donc avoir un impact majeur sur son action pro ou

anti-épileptogène, ainsi que sur son action protectrice ou délétère sur les lésions cérébrales.

L’explication de ce phénomène peut être en lien avec la modulation de la production des

différentes PGs qui ont des effets variables et antagonistes (Liang et al. 2007, Strauss 2008).

La surexpression cérébrale de COX-2 a été soulignée dans différents modèles d’EME

(Cole-Edwards et Bazan 2005, Kawaguchi et al. 2005, Turrin et Rivest 2004). Suite à

l’induction d’un EME par administration systémique d’acide kaïnique, l’expression de

l’ARNm de COX-2 est maximale dans le cortex piriforme et l’hippocampe après un délai de

3 h à 4 h (Chen et al. 1995). L’augmentation de l’expression de la protéine COX-2 apparaît

dans les neurones de l’hippocampe dès la 2

heure suivant le début des crises, elle atteint un

niveau maximal à 12 h et 24 h (Kawaguchi et al. 2005). On retrouve une augmentation de

l’expression de COX-2 dans les astrocytes des mêmes régions à des temps plus tardifs, entre 1

et 11 semaines après l’EME initial (Sandhya et al. 1998).

Dans le cas d’un EME induit par une dose convulsivante de soman chez le rat,