4. Interactions gène-gène (épistasie)

L’épistasie est définie comme une interaction entre deux ou plusieurs loci. Elle est importante, du fait que son existence peut modifier ou même masquer l'effet d'un locus. L’épistasie peut également identifier des gènes non trouvés par l’approche consensuelle à locus unique (présentation des travaux , chapitre 3, publication N^o9). Ce concept a été largement revu par les méthodes paramétriques et non paramétriques qui ont été développées au cours de ces dernières années pour détecter ce type d’interactions (présentation des travaux , chapitre 3, publication N^o1). Selon la littérature, les interactions épistasiques jouent un rôle dans la prédisposition au cancer et aux maladies auto-immunes. Cependant, leur investigation à l'échelle génomique (genome-wide coverage), y compris l’étude de tous les SNPs imaginables, reste un défi crucial en absence de logiciels adaptés et d’une large population (présentation des travaux , chapitre 3, publication N^o1).

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IV. EPIGENETIQUE

Au cours de la dernière décennie, il est devenu de plus en plus évident que la compréhension du génome ne s'arrête pas avec l’élucidation du code génétique [62]. Des informations régulatrices sont nécessaires pour déterminer les parties génomiques actives, et pour former un système de mémoire transmissible au cours des divisions cellulaires [63]. Cette information qui sous-tend la régulation héréditaire des gènes est connue sous le terme épigénétique [54].

L’épigénétique est l’étude des altérations transmissibles des phénotypes et de l’expression des gènes qui ne s’accompagnent d’aucune modification des séquences nucléotidiques [64]. Les mécanismes sous-tendant les phénomènes épigénétiques font intervenir des facteurs génomiques flexibles qui peuvent non seulement modifier la fonction du génome en réponse à l’environnement, mais aussi fournir un substrat moléculaire permettant la transmission stable de l’expression des gènes d’une génération cellulaire à l’autre [64]. Bien que l'épigénétique soit considérée comme un nouveau domaine de recherche, la première mention de ce terme remonte à plus de soixante ans. En 1942, Conrad Hal Waddington (1905-1975) a utilisé le terme épigénétique pour décrire ce qu'on appelle aujourd'hui la biologie du développement [64]. Il décrit «qu’aussi bien le phénotype que les propriétés morphologiques et fonctionnelles d'un organisme se posent de manière séquentielle dans un programme défini par le génome et soumis à l'influence de l’environnement» [64].

Le processus épigénétique le mieux connu est la méthylation de l’ADN (mADN), une addition covalente d'un groupement méthyle au niveau du carbone 5 d'une cytosine (Figure 14). La mADN est maintenue pendant la division cellulaire, chez les mammifères seulement, aux dinucléotides CpG, en vertu de l'enzyme ADN méthyltransférase 1 (DNMT1) [53]. Cela se produit du fait que pendant la réplication d'ADN, un dinucléotide CpG méthylé sur le brin d'ADN parental est apparié à un CpG non méthylé nouvellement synthétisé sur le brin fils [53]. Par conséquent, la DNMT1 cherche l’ADN hémi-méthylé et ajoute un groupement méthyle sur le nouveau dinucléotide CpG (Figure 15) [53].

61 Figure 14: Méthylation de l’ADN(d’après Feinberg AP, [54]).

Chromosome Queue des histones

Histones 5-méthyle cytosine 1 ² 3 4 6 5 Groupement méthyle

62 Figure 15: Différents types d'informations et d’hérédité épigénétiques (d’après Feinberg AP, [54]).

A- Les informations épigénétiques. Le terme épigénétique correspond à l’étude des modifications de l'ADN ou de ses protéines associées qui transportent l’ensemble des informations pendant la division cellulaire, sans prendre en compte l’altération de la séquence ADN. B- Hérédité de la méthylation épigénétique. Dans les cellules somatiques, l'information épigénétique est répliquée lors de la mitose avec la séquence d'ADN. Le mécanisme de réplication de méthylation de l'ADN est bien maitrisé au contrairement au mécanisme de modifications des histones.

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La mADN est présente au niveau des sites CpG, connue sous le nom methylation variable position (MVP) et considérée comme l'équivalent épigénétique d'un SNP [65]. Une fois la mADN altérée dans de multiples sites CpG adjacents, elle est considérée comme région différemment méthylée ou differentially methylated region (DMR). Les DMRs varient considérablement en longueur : elles sont généralement de longueur inférieure à 1kb, mais peuvent dépasser parfois les 1 Mb. Jusqu'à ce jour, les MVPs et les DMRs ont été principalement étudiés au niveau des promoteurs principaux et des ilôts CpG, mais il devient de plus en plus clair que la mADN est très dynamique, même en dehors de ces régions [65]. Un second exemple bien étudié du processus épigénétique est la modification de la chromatine, ou plus précisément des modifications covalentes au niveau des histones qui font partie des nucléosomes, autour desquels la double hélice d'ADN est enroulée [63]. Les histones sont de petites protéines pouvant subir une modification post-traductionnelle au niveau des résidus d’acides aminés spécifiques. Ainsi, les histones 3 et 4 peuvent être modifiées sur un mode covalent par méthylation, ubiquitination, phosphorylation ou sumoylation. Ces processus modifient la manière dont l’histone considérée interagit avec l’ADN et les autres protéines nucléaires [55]. En conséquence, selon leur type et la position du résidu d’acide aminé intéressé, les modifications subies par les histones ont pour effet de réprimer la transcription ou, au contraire, de l’activer. Contrairement à la mADN, le mécanisme de maintien des modifications de la chromatine pendant la division cellulaire reste très peu compris [53]. Aucune enzyme n’a été identifiée pour pouvoir reconnaître les modifications de la chromatine de la cellule mère et les reproduire dans la cellule fille [53]. Un lien important de l'épigénétique avec l'environnement, est que la source des groupements méthyle dans cette réaction est la méthionine. Un acide aminé essentiel est converti en donneur de groupements méthyle par un mécanisme impliquant l'acide folique [53].

D’une façon générale, la mADN (surtout au niveau du promoteur proximal) a été capable de réprimer la transcription des gènes [53]. De même, la relaxation des nucléosomes condensés est une étape clé pour l’expression génique [53].

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