Innovative nuclear fuel cycles

A literatura destaca alguns procedimentos possíveis para incorporação de fármaco em carreadores pelo método de fusão. Salienta-se que o método de fusão comum, como o empregado neste trabalho, consiste apenas na incorporação do fármaco fundido na matriz carreadora. As formulações fármaco/carreador são aquecidos a uma temperatura acima da temperatura de fusão do fármaco, e posteriormente resfriada. Não se utiliza muitos aparatos, sendo um método simples e rápido (JUÈRE, 2018).

As principais metodologias para obtenção de incorporação por fusão, segundo Tran et al., (2019), são listadas a seguir:

• Método de extrusão: consiste no mesmo princípio do método de fusão comum. A diferença é somente que a mistura é feita em uma máquina extrusora (equipamento usado para misturar e dar forma a estruturas moldáveis). É basicamente a união do método de fusão comum usando uma extrusora como ferramenta para moldar o material final, podendo ter a forma de implantes, lentes oftálmicas ou outras formas farmacêuticas para uso oral. A desvantagem é que a extrusora realiza a mistura dos materiais a uma alta força/velocidade ocasionando uma exposição do material a altas temperaturas, que sem um controle tão rigoroso no aquecimento pode levar à degradação do fármaco e/ou matriz.

• Método de aglomeração por fusão: também funde o fármaco na matriz carreadora usando misturadores de alta velocidade. Tem a vantagem, tal como o método de extrusão, de possibilitar a fabricação em grande escala. Porém, também a mesma desvantagem, a alta velocidade do misturador expõe o material a uma temperatura além da necessária para fusão do fármaco, podendo degradá-lo.

• Método de fusão-solvente: este método é usual para matrizes poliméricas. O fármaco é solubilizado em um solvente orgânico e o polímero é fundido a uma temperatura acima do seu ponto de fusão. Ambos são misturados e resfriados, depois secos por liofilização. Como utiliza solventes orgânicos para solubilizar o fármaco, esse método vai contra a tentativa de redução de resíduos proposto pela química verde, e pode resultar em solventes residuais no carreador necessitando de técnicas para remoção eficiente do solvente orgânico.

Como pode-se observar a principal problemática diante do método de incorporação por fusão consiste em controlar de forma eficiente a temperatura do processo para que se garanta a estabilidade térmica do fármaco, evitando sua degradação térmica. Diante destas dificuldades que rondam as principais técnicas de obtenção de uma dispersão sólida por fusão, o presente estudo propôs uma metodologia nova e eficiente utilizando uma termobalança (por TG) para o preparo das misturas de fármaco + carreador por fusão. É estritamente necessário o controle rigoroso da temperatura de aquecimento da mistura para que se consiga formar a dispersão uniforme do fármaco no carreador escolhido (CHO et al., 2018).

A TG é uma técnica que monitora a variação de massa de uma dada amostra em função da temperatura ou do tempo. Tal técnica utiliza como instrumento básico, uma termobalança de alta precisão acoplada com um forno programado para ter uma elevação linear da temperatura com o tempo, sob uma atmosfera específica. Os resultados são expressos em uma curva, chamados de curva termogravimétrica (TG), na qual as perdas de massa são registradas em função da temperatura ou do tempo (LEONARD, 1990; SKOOG et al., 2014).

Experimentos que utilizam a termobalança são conduzidos com garantia de uma alta sensibilidade, reprodutibilidade e respostas rápidas a qualquer variação de massa sofrida pela amostra durante o aquecimento extremamente controlado. Permite-se também controlar fatores instrumentais que interferem grandemente no perfil da curva TG obtida durante a análise, como: vazão de gás de arraste (atmosfera, geralmente N2 ou ar sintético), razão de aquecimento, composição do cadinho (porta amostra), tamanho e forma do forno. A TG consiste em um método confiável, rápido e de baixo custo para fins que se desejar um estudo da estabilidade térmica de um material ou garantia de um aquecimento com um programa controlado de temperatura, em um sistema isolado, com controle de atmosfera, como o que acontece no forno da termobalança (SILVA, et al., 2007; REGO et al., 2019).

Devido essas características a TG foi empregada neste trabalho para o preparo das misturas de topiramato com as nanopartículas de sílica (carreador) pelo método de incorporação por fusão. Algumas vantagens foram cruciais para a proposta e utilização dessa metodologia de fusão do topiramato usando uma termobalança (SKOOG et al., 2014):

1. Aquecimento controlado e confiável: o sistema de aquecimento no forno da termobalança é estritamente controlado através de um programa de temperatura. Isto garante que a mistura de NPS com topiramato sejam aquecidas sempre com confiabilidade na temperatura usada no processo. Esse fator evita oscilações de temperatura que possam degradar o fármaco.

2. Sistema isolado e com atmosfera controlada: o forno da termobalança possui um sistema de gás de arraste, que ao empregar-se atmosfera inerte (N2) assegura-se que não haverá interferência por contaminação com atmosfera do meio externo durante a fusão do topiramato, isolando o material da atmosfera oxidante (ar)

durante o seu preparo. Assim, há a garantia da pureza do material desde o início do ensaio.

3. Reprodutibilidade no preparo das misturas: como o material para fusão é preparado direto no cadinho de platina (porta amostra) da termobalança, assegura- se reprodução na pesagem dos materiais (fármaco e carreador) já que é realizada através de uma balança extremamente sensível.

4. Permite preparar doses individuais e em diferentes proporções: a metodologia permite preparar várias doses individuais para o estudo de liberação, logicamente que, dentro da capacidade que o cadinho de platina (porta amostra da termobalança) comportar, evitando desperdícios de amostras ou variações de teor dos constituintes do sistema de drug delivery. Cada dose é usada por completo para cada ponto do estudo de liberação e com garantia da quantidade exata de topiramato presente em cada amostra. Isso evita erros sistemáticos durante os cálculos de liberação do fármaco.

O detalhamento da metodologia de incorporação por fusão usando TG, foi dissertada na metodologia experimental deste trabalho.

3.2 CARREADORES INORGÂNICOS

Carreadores para proposta de drugs delivery systems já são bem difundidos na literatura a mais de 50 anos. Esses transportadores de fármacos tiveram grande destaque por melhorarem significantemente diversos tratamentos medicamentosos, por manter em as concentrações plasmáticas de fármacos dentro da janela terapêutica (atingindo um platô de equilíbrio), melhorando o conforto ao paciente ao longo do tratamento em decorrência da diminuição das frequências de administração das doses, e consequente redução de efeitos adversos por ausência (esquecimento) de uma dose ou por superdosagem (PUDŁO et al., 2019).

Alguns pontos são requeridos para caracterizar um material como um ótimo carreador para drug delivery, segundo Florek et al., (2017):