Suppression de la fonction ovarienne
Chez la femme pré-ménopausée, dans le but de supprimer la fonction ovarienne, différentes thérapeutiques peuvent être proposées. Les agonistes de l'hormone de relargage de l'hormone lutéinisante (LHRH) comme la Goséréline (Limonta et al 2001), ou l’ablation des ovaires, ou encore la Progestine.
Les inhibiteurs d'aromatases
Chez la femme ménopausée, étant donné que les ovaires ne sont plus les producteurs principaux d’œstrogènes et que ce sont les tissus périphériques comme par exemple le tissu adipeux qui les produisent, les suppresseurs de la fonction ovarienne n’ont bien entendu plus d’utilité. En revanche, les anti-aromatases (Létrozole, Anastrozole, Exémestrane) sont très souvent prescrits en première intention chez la femme post- ménopausée avec un carcinome RE+ car ils réduisent la synthèse d’œstrogènes au niveau périphérique et intra-tumoral. Ils ciblent l’enzyme qui catalyse la dernière étape de biosynthèse des œstrogènes à partir des androgènes : l’aromatase (Strasser-Weipplet et al, 2005). Chez ces femmes, ils diminuent le niveau des œstrogènes sous le seuil de détection et ils sont considérés comme plus actifs que le Tamoxifène en première ligne de thérapeutique. De plus, ils présentent moins d’effets secondaires de type cancer endométrial ou complications thrombo-emboliques que le
Tamoxifène (Santen et al, 2003). Ils sont par contre à l’origine d'une perte osseuse importante. Chez la femme pré-ménopausée ils montrent les mêmes résultats que le Tamoxifène ou l'ablation des ovaires.
Tous ces traitements sont indiqués dans les cancers ER+ mais ils n’ont pas d’effet dans les cancers RE négatifs qui représentent pourtant 20-30% des cancers du sein et qui de surcroît ont un mauvais pronostic. Il est donc impératif d’explorer des nouvelles voies de signalisation permettant de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques qui peuvent jouer un rôle dans ces cancers ER négatifs. Les rétinoïdes, les récepteurs à thyrosine kinases, le récepteur des facteurs de croissance épidermiques (EGFR), les inhibiteurs de la cyclooxygénase-2 (cox-2) sont quelques exemples de ces nouvelles cibles thérapeutiques. (Pour revue Renoir et al 2012). Un exemple de ces thérapeutiques ciblées couramment utilisées concerne les traitements anti-récepteurs à tyrosine kinase. Un quart des cancers du sein sur-exprime HER2. HER2 est un membre de la famille des récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase. Cette famille comprend également le récepteur des facteurs de croissance épidermique (EGFR). L'hyperactivité de ces récepteurs est à l’origine d'une activation de la prolifération cellulaire et de la survie. Trastumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque le domaine extracellulaire du récepteur HER2. Il est indiqué dans les cancers du sein précoces ou dans les cancers métastatiques seulement chez les patients qui surexpriment ou qui présentent une amplification génique de HER2 (15% des patients) (Emens, 2005). D’autres inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase sont en cours d'évaluation tel que le Lapatinib qui bloque à la fois l'EGFR et HER2 (Cazzaniga, Bonanni, 2012).
Nous venons de voir que les oestrogènes et leurs récepteurs sont impliqués dans les étapes de cancérisation mammaire. Nous allons maintenant aborder leur structure et leurs rôles.
II-Les œstrogènes et les récepteurs aux œstrogènes
1- Les œstrogènes
Définition et rôles
Les œstrogènes sont des hormones stéroïdes qui régulent le développement et la physiologie du système de reproduction et de la glande mammaire par l’intermédiaire des ER. Ce sont des morphogènes c'est-à-dire qu'ils sont indispensables au développement de certains organes. En ce qui concerne le développement de la glande mammaire, les œstrogènes sont le principal moteur de régulation de la croissance et des ramifications des canaux et des acini (Brisken et al, 2006 ; Beleut et al, 2010). Ils interviennent aussi dans le développement d’autres tissus tels que l’os, le système cardiovasculaire, le cerveau et le système immunitaire. En ce qui concerne l'os, ils jouent un rôle dans sa croissance et dans son renouvellement (Manolagas, 2000). Les œstrogènes ont un effet pro-apoptotique sur les ostéoclastes et anti- apoptotique sur les ostéoblastes (Manolagas et al, 2002). Dans le système cardio-vasculaire, les œstrogènes montrent un effet athéroprotecteur (Hodis et al, 2001). Enfin, pour le cerveau, les études épidémiologiques sont en faveur d'un rôle protecteur des œstrogènes contre la maladie d'Alzheimer. Plus récemment, il a aussi été montré que les femmes seraient protégées des infections par l’inhibition de la caspase 12 via la signalisation des oestrogènes (Yeretssian et al, 2009).
Structure et synthèse
Ce sont des dérivés du cholestérol qui possèdent un squelette carboné à 18 atomes de carbone et un cycle A aromatique porteur d'une fonction phénolique. L’œstrogène le plus puissant est le 17β œstradiol (E2). Il existe trois métabolites d’E2, l’oestrione (E1), l’oestriol
(E3), et l'oestetrol (E4). E3 et E4 ne sont produits qu'au cours de la grossesse, E3 par le placenta et E4 par le foie du foetus. E1 est synthétisé en quantité beaucoup moins importante que E2 et malgré une forte affinité pour les ER, il reste un agoniste de plus faible affinité que E2 (Heldring et al, 2007). Chez la femme, en période d’activité génitale, E2 et E1 sont synthétisés principalement par les ovaires et pendant la grossesse par le placenta.
Pendant la période d’activité génitale, la femme est soumise à une synthèse cyclique d’oestrogènes et de progestérone qui détermine le cycle génital féminin avec une période de 28 jours en moyenne (figure 7). Au début d’un cycle génital de 28 jours, il reste 4 à 5 follicules qui n’ont pas dégénéré et qui sont arrivés au stade de maturation dit antral. On les appelle donc les follicules antraux. Parmi eux, un seul sera recruté pendant la deuxième semaine du cycle. Ce follicule recruté qui sera capable d’ovuler c'est-à-dire d’expulser son ovule hors de l’ovaire se nomme le follicule mûr. C’est lui qui est responsable de l’importante synthèse d’œstrogènes qui précède l’ovulation. Après l’ovulation, le follicule se transforme en corps jaune qui sera à son tour responsable de la synthèse en grande quantité de progestérone et d’œstrogènes jusqu’à sa dégénération en fin de cycle qui s’accompagnera d’une chute importante et rapide du taux plasmatique des hormones.
Figure 7. Cycle génital féminin : relation structure ovarienne et fonction. En haut : les
courbes représentant le taux plasmatique des œstrogènes (trait plein) et de la progestérone (trait pointillé). En Bas : structures ovariennes responsables de la synthèse des hormones.
Les follicules représentent ainsi l'unité fonctionnelle de l’ovaire permettant la maturation des gamètes et la production d'hormones stéroïdes. Le follicule mûr représente le stade le plus avancé de la maturation folliculaire. Il a une forme arrondie, est constitué à l’extérieur par des thèques composées de cellules conjonctives et à l’intérieur par plusieurs couches de cellules épithéliales qui entourent l’ovocyte I : les cellules de la granulosa (figure8).