Inhibiteur de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV)

Ce concept de proline contrainte a inspiré d’autres groupes dans l’élaboration de nouveaux médicaments, c’est notamment le cas de la Saxagliptin (1.18 – Figure 6) qui a été mise sur le marché en 2009 par AstraZeneca, sous le nom de ONGLYZA®. Il est administré en tant qu’inhibiteur de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) pour te traitement du diabète de type II.17

Figure 6. Structure de la Saxagliptin

La glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et la glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) sont des hormones gastro-intestinales stimulant la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée. La principale enzyme responsable du clivage du GLP-1 est la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), une exopéptidase à sérine qui catalyse le clivage de dipeptides à partir de l'extrémité N-terminale, sur des protéines ayant pour séquence HX-Pro-Y (où X et Y = acides aminés et Y ≠ Proline). La dégradation de la GLP-1 et de la GIP par la DPP-IV empêche par conséquent la sécrétion d'insuline et conduit à une hyperglycémie.

Ces dernières années, plusieurs dipeptides mimétiques à base de proline ont été développés en tant qu’inhibiteur de DPP-IV. Certains présentent des dérivés de proline qui ont été fonctionnalisés par différents groupes variés comme un acide boronique18 _{(1.19 – Figure 7) ou} par un diphénylphosphonate19 _{(1.20). Cependant, ces inhibiteurs ont démontré une faible} efficacité due à leur irréversibilité ou à leur temps de relargage élevé. Pour pallier ce manque d’efficacité, d’autres substituts de dipeptides à base de prolines ont été développés comme inhibiteurs réversibles, N ou C substitués 20,21 _{(1.21, 1.22). Malgré leurs hauts potentiels, il s’est} avéré que la présence d’un groupe nitrile en plus de l’amine, entraine une cyclisation non voulue pour donner une dicétopipérazine (Figure 8), qui explique une stabilité en solution très faible pour ce type d’inhibiteur. Une série de N-alkylamines plus encombrées (1.23) a été synthétisée par

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Novartis 22_{, ils démontrent que la présence d’un groupe encombré sur l’amine terminale tel que} l’adamentanol permettrait d’avoir des stabilités chimiques bien supérieures.

Figure 7. Inhibiteurs de DPP-IV dérivés de la proline

Dans leurs travaux, Magnin et al. 23,24 _{montrent eux aussi que la présence d’un groupe encombré} en alpha de l’amine tertiaire améliore le temps de vie du composé en solution. En effet lorsque l’on passe d’une isoleucine (Ile) (1.25 – Figure 8) à une tert-leucine (tert-leu) (1.24) attaché à la cyanoproline, le temps de demi-vie (t1/2) passe de 5h à 27h. Il a aussi été montré que l’introduction d’un cyclopropyle en position 4,5 de la proline (1.26) permet d’augmenter la stabilité des inhibiteurs en passant à des temps de demi-vie de 44h. Des analyses computationnelles mettent en évidence des interactions de Van der Waals entre le groupement R en alpha de l’amine terminale et le méthylène du cyclopropyle, favorisant ainsi le rotamère trans de l’amide en solution vis-à-vis du cis, ce qui limiterait la cyclisation et augmenterait le temps de demi-vie (Figure 8). Hanessian a par ailleurs observé expérimentalement que l’introduction d’un cyclopropyle en 4,5 (1.29) de la N-acetyl proline (1.28) augmentait la constante d’équilibre entre les isomères trans-amide et cis-amide (Ktrans/cis) et cela pour différents types de solvants (D2O,

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Figure 8. Formation des dicétopipérazines

Outre son excellente activité in vitro et in vivo, la Saxagliptine (1.18) présente une bonne activité orale et une demi-vie prolongée à pH 7,4 par rapport aux autres analogues non contraints.23,24 cet exemple illustre bien l’importance des prolines et ce que les contraintes conformationnelles peuvent apporter en chimie médicinale.

En partant de l’hypothèse que le cyclopropyle servait de barrière stérique lors de la cyclisation de l’amine sur le groupement cyano, les chercheurs de BMS ont tenté de faire des analogues éthanoprolines gem-difluorés (1.30 – Figure 9 ).26 _{Le pont éthylène agirait comme une meilleure} barrière contre de la cyclisation que le pont méthylène de la Saxagliptine (1.18) et le gem-difluor pourrait fournir une répulsion électronique à l’amine primaire entrante, ce qui améliorerait encore plus la stabilité du médicament en solution.

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Figure 9. Sélectivité de la Saxagliptine et de son analogue sur la DPP-IV vis-à-vis de la DPP-VIII et de la DPP-IX

Il s’est avéré que le composé 1.30 présentait une activité du même ordre que celle de la Saxagliptine (1.18). Il est intéressant de souligner que l’introduction d’un dérivé de l’éthanoproline a permis d’atteindre des sélectivités envers DPP-IV par rapport à DPP-VIII et DPP- IX supérieures à celles de la Saxagliptine (Figure 9), une utilité qui prend tout son sens lorsque l’on sait que l'inhibition de la DPP-VII et la DPP-IX est associée à de profondes toxicités 27_{. Cette} sélectivité pourrait être due à des facteurs stériques ou électroniques, le cyclobutane ou le gem- difluor ne seraient probablement tolérés uniquement dans la DPP-IV. Outre sa bonne activité et sa sélectivité favorable, le composé 1.30 n’a pas démontré de profil pharmacocinétique intéressant, particulièrement son temps de demi-vie inférieur à une heure.

Les chercheurs de Norvartis ont récemment utilisé les méthanoprolines lors de la conception d’inhibiteurs de facteur D.28 _{L’introduction d’un cycle trans-4,5-cyclopropyle condensé à celui de} la proline (1.32) a permis une amélioration de l’efficacité de l’inhibiteur avec une puissance 10 fois supérieure à celle de 1.31, affichant une valeur de IC50 de 50 nM (Figure 10). Une étude de docking montre que cette amélioration est due à la présence du cycle cyclopropyle, qui est parfaitement orienté pour combler une petite poche hydrophobe au sein du site S1 (Figure 11).

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Figure 10. Inhibiteurs du Facteur D

Figure 11. Superpositions des composés (1.31) (orange), (1.32) (rose) et d’autres analogues (bleu et jaune) en complexe dans la structure rayon X du facteur D humain.28

L’attrait pour ces bicyclo[3.1.0]hexanes est par ailleurs reflété par de nombreux brevets, qui revendiquent tous l’utilisation des méthanologues contraints de la proline pour diverses applications médicales tels que le traitement de l’hépatite C (1.33 - 1.38),29–36 _{l’ECA(1.39),}37,38 _ou encore la DMLA (dégénérescence maculaire liée à l’âge) (1.40, 1.41 - Figure 12).39,40

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