Incorporation Détachement
6.4. Influence des additifs sur la transition de phase d’irbesartan
Nous décidons d’utiliser les additifs ayant le plus influencé la dissolution d’irbesartan forme A, nous pouvons nous attendre à ce que l’acide adipique et le tensioactif influencent le comportement en recristallisation de la forme B. Les résultats de la dissolution de 50 mg/l d’irbesartan forme A en présence de 0,22 ppm d’acide adipique sont donnés sur la figure 6.5. Sur les relevés de suivi de la transition de phase, nous pouvons voir l’effet retardateur sur la dissolution, la conséquence est qu’en milieu additivé la compétition entre dissolution et croissance apparaît pour des valeurs de concentration en irbesartan plus faibles ( ce qui, au passage, confirme la notion de solubilité apparente). La courbe de diminution du signal en présence d’additif est parallèle à celle en milieu pur, ceci montre qu’une fois le nombre de cristaux d’irbesartan forme B suffisant leur vitesse de croissance globale est identique en milieu pur et milieu additivé. Visiblement l’acide adipique a des effets sur la dissolution mais pas ou peu sur la croissance, le résultat est que la transition de
phase s’effectue en 300 minutes dans l’eau ultra pure et dure 200 minutes de plus lorsque nous travaillons en présence d’une faible quantité d’acide adipique. En fin d’expérience on retrouve la valeur de la solubilité de l’irbesartan forme B.
0 2 4 6 8 10 12 0 100 200 300 400 500 Eau ultrapure [Additifs]= 0.22 ppm/eau C on ce ntr at ion (m g/ l) Temps (min)
Figure 6.5. : Relevés de concentration représentant la transition de phase de 50 mg/l d’irbesartan forme A en présence d’acide adipique
Sur la figure 6.6 nous présentons maintenant les résultats de l’influence de 50 ppm/H2O de tensioactif cationique sur la transition de phase d’irbesartan forme A en irbesartan forme B. La quantité d’irbesartan forme A mis en solution est 50 mg/l, on remarque que le dodécyl amine chlorure agit toujours en tant qu’accélérateur de dissolution d’irbesartan forme A, la conséquence est que le plateau est atteint pour des valeurs de concentration supérieures à celles en milieu pur. La courbe de chute du signal en présence d’additif est plus faible que celle en milieu pur, ceci indique que la croissance d’irbesartan forme B est affectée par la présence du tensioactif et la transition de phase s’en retrouve considérablement ralentie. En présence de 50 ppm de tensioactif la transition de phase dure 1300 minutes au lieu de 300 minutes en milieu pur. Le dodécyl amine chlorure a un très fort effet retardateur sur la croissance d’irbesartan forme B. Ce résultat est intéressant car l’additif a un double effet. Compte tenu de la chimie de surface des faces latérales des cristaux d’irbesartan forme A qui sont hydrophobes et de la surface importante de ces faces le surfactant tend à contrecarrer les effets hydrophobes ce qui conduit à une accélération de la dissolution d’irbesartan forme A. D’autre part l’additif ralentie fortement la croissance d’irbesartan forme B par adsorption car ces cristaux, comme on le montre dans le chapitre III.3., ne sont pas composés en majorité de
faces hydrophobes comme l’irbesartan forme A. Ce résultat est très intéressant car nous pouvons ainsi contrôler la transition de phase en favorisant un phénomène par rapport à un autre.
0 2 4 6 8 10 12 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 Eau ultrapure [Additif]= 50 ppm/eau C on ce ntr at ion (m g/ l) Temps (min)
Figure 6.6. : Relevés de concentration représentant la transition de phase de 50 mg/l d’irbesartan forme A en présence de dodécyl amine chlorure
Conclusion
Dans ce chapitre, nous avons étudié l’influence de différents types d’additifs sur les cinétiques de dissolution et de transition de phase du système irbesartan.
Dans un premier temps, nous avons montré que des additifs présents dans le procédé de fabrication de l’irbesartan forme A n’avaient pas ou très peu d’effet sur les cinétiques de dissolution de la forme A. Ensuite nous avons choisi d’étudier d’autres types d’additifs pouvant interagir avec les différentes faces des cristaux d’irbesartan forme A dont les chimies de surface ont été caractérisées. Nous avons montré que l’acide dicarboxylique (acide adipique) avait pour effet d’inhiber la dissolution de la forme A, cet effet est d’autant plus fort que la concentration en additif est plus importante. Nous avons également montré qu’un additif du type tensioactif cationique (dodécyl amine chlorure) avait un effet accélérateur de dissolution. Cet effet est lui aussi d’autant plus fort que la concentration en tensioactif est importante. Cet effet est expliqué par le fait que les molécules de tensioactif se fixent sur les faces latérales hydrophobes des cristaux d’irbesartan forme A et donc rendent ces faces hydrophiles, ce qui permet d’améliorer la mouillabilité des cristaux d’irbesartan et ainsi augmenter les cinétiques de dissolution.
Dans un deuxième temps, nous avons montré quels étaient les effets des différents additifs sur la transition de phase de l’irbesartan. Il s’est avéré que l’acide adipique n’avait que peu d’effet sur la croissance de la forme B, cependant le fait qu’il ait un effet inhibiteur sur la dissolution de l’irbesartan forme A, il va induire une transition de phase qui dure plus longtemps qu’en milieu pur, cette transition dure 500 minutes au lieu de 300 minutes en milieu pur. En ce qui concerne le tensioactif, en plus de l’effet accélérateur sur la forme A, le surfactant ralenti considérablement la croissance de la forme B il s’en suit une transition de phase très lente qui a lieu en 1300 minutes, on a plus que quadruplé le temps de transition par rapport à celui observé en milieu pur. Ce résultat est très intéressant car le tensioactif a un double effet, accélérateur de dissolution et inhibiteur de croissance, sur les différentes formes d’irbesartan.
Nous avons montré qu’en utilisant différents additifs, nous pouvons contrôler la transition de phase en favorisant un phénomène par rapport à un autre.