Induction de l’activité des adipocytes thermogéniques

L’exposition au froid de courte durée permet une activation efficace des adipocytes thermogéniques. L’hypothalamus détecte la baisse de température de l’organisme et les neurones du système nerveux sympathique post ganglionnaire libèrent de la norépinéphrine qui active les récepteurs adrénergiques situés sur la membrane plasmique des adipocytes thermogéniques. Chez la souris il est montré que chaque lobe du TABR inter-scapulaire est innervé par des nerfs sympathiques post- ganglionnaires. Ces fibres sont non myélinisées dans le tissu et ont donc la capacité de libérer leurs neurotransmetteurs, dont la norépinéphrine, sur de nombreuses cellules. Cette innervation est indispensable au contrôle de la thermogenèse. Dénervé, le TABR ne remplit plus ces fonctions d’organe thermogénique et à tendance à prendre un phénotype blanc. Concernant les autres dépôts adipeux thermogéniques, notamment les viscéraux (péri trachéale, péri rénal) et les TABs brunissant contenant des adipocytes brites, ces techniques de dénervation ne sont pas envisageables vu la répartition en continuum des tissus.

Induction via la voie β3-adrénergique

La famille des récepteurs adrénergiques comprend plusieurs isoformes qui sont associés aux protéines G (isoformes α1 et α2 ainsi que les 1, 2, 3). Lors de la réponse au froid chez la souris ce sont massivement des récepteurs 3 qui sont sollicités alors que chez l’homme cela serait plutôt les 186_{. Ces voies sont aussi}

inductibles pharmacologiquement chez la souris par injection du CL 316,243. Chez l’homme, une diminution de la température ambiante à 19° induit déjà une activation significative et visible en imagerie à émission de positons des adipocytes thermogéniques 87,88 _{(Figure 21).}

Les récepteurs 3-adrénergiques, via la protéine Gαs, activent l’adényl-cyclase ce qui induit une augmentation des niveaux d’AMPc 89_{. L’AMPc induit lui-même}

l’activation de la PKA qui contrôle l’expression de nombreuses protéines via des phosphorylations (Figure 21).

Par exemple, CREB est une cible directe de PKA. Sa phosphorylation induit son activation, il peut ensuite se fixer sur des séquences spécifiques au niveau de

41 promoteur de transcription de différents gènes y compris UCP1. CREB est un facteur de transcription majeur dans la régulation de la réponse adrénergique (Figure 21).

Figure 21: Activation des adipocytes bruns

Les différentes voies de signalisation activées lors de l’activation des adipocytes bruns : voie adrénergique et activation via la T3. Description de la voie

adrénergiques.

La « mitogen activated pathway Kinase» MAPK p38 est activée indirectement par l’activation de PKA. P38 phosphoryle un activateur de facteurs de transcription (ATF- 2) qui active le promoteur d’UCP1 ainsi que le promoteur de PGC1α. De plus PGC1α est directement phosphorylé par MAPK P38. PGC1α est le facteur de transcription majeur des gènes dont les protéines seront mitochondriales y compris UCP1 90

(Figure 21).

L’activation des adipocytes thermogéniques induit une lipolyse dans les gouttelettes lipidiques. Les protéines majeures de ce phénomène métabolique sont : HSL, PLIN1 et ATGL. Plusieurs chemins métaboliques sont sollicités lors de l’activation de la voie

42 La PKA permet la phosphorylation de HSL afin de l’activer et permettre la libération d’AGNE dans le cytoplasme de la cellule 91,92_.

La voie adrénergique peut activer directement ATGL mais les mécanismes sont aujourd’hui encore mal connus. En effet les gouttelettes lipidiques sont enrichies en la protéine « comparative gene identification-58 » (CGI-58) qui est séquestrée par la PLIN1 à la surface des gouttelettes. CGI-58 est phosphorylée par la PKA et libérée dans le cytoplasme. CGI-58 se lie alors à ATGL et induit son activation 93_.

Le TABR peut aussi utiliser les sucres afin de produire les substrats nécessaires pour fournir de l’énergie. Les adipocytes thermogéniques ont la capacité de contrôler la concentration de glucose circulant en en métabolisant une grande quantité. Une stimulation au froid induit une augmentation significative du transporteur GLUT1 sans pour autant impliquer de différences dans l’expression de GLUT4. Les adipocytes thermogéniques possèdent toute la batterie de gènes nécessaires à la captation du glucose circulant. Il a été montré que les adipocytes thermogéniques murins et humains peuvent stocker le glycogène 94,95_.

Nous avons prouvé récemment que TASK1 contrôle l’activité thermogénique à travers la modulation des récepteurs -adrénergiques. Task1 est le membre 3 de la sous famille K des canaux potassiques. Il est composé de deux pores et est codé par le gène KCNK3. C’est un canal sensible aux changements de pH extracellulaire subissant une inhibition en cas d’acidité extracellulaire. L’expression de Task1 est fortement corrélée à l’expression d’UCP1 sur des souris exposées au froid. Différentes expériences menées sur les souris n’exprimant pas Task1 révèlent que ces souris sont plus grosses que les contrôles et qu’elles sont moins sensibles à la stimulation -adrénergique. In vitro cela se traduit par une diminution de la respiration basale après stimulation avec l’Isoprotérénol (agoniste des récepteurs - adrénergiques), une diminution de l’expression d’UCP1 et une baisse de la lipolyse.

(Article en annexe 2)

Autres voies d’activation des adipocytes thermogéniques

Les adipocytes bruns/brites peuvent aussi être stimulés par d’autres voies ne dépendant pas du système nerveux sympathique. Il semblerait que les protéines BMP7 et BMP8 soient impliquées ainsi que la cytokine FGF21, l’irisin (provenant du

43 muscle), l’orexine, ou encore le facteur de croissance VEGF, les peptides natriurétiques (libérés par le cœur) et les hormones thyroïdiennes. Les adipocytes bruns expriment la protéine deionidase DIO2 qui est une enzyme capable de convertir l’hormone thyroxine (T4) en sa forme active triiodothyronine (T3). T3 se lie aux récepteurs des hormones thyroïdiennes pour les activer, de plus il exerce une boucle de rétrocontrôle positif sur DIO2. Dans les cellules adipocytaires brunes le récepteur à la T3 est aussi un régulateur de l’expression d’UCP1. Une récente étude montre que des patients souffrant d’hyperthyroïdie augmentent leur consommation de glucose dans leurs adipocytes thermogéniques traduisant une activation de ces derniers. Après traitement pour restaurer des taux normaux d’hormone thyroïdienne la consommation de glucose diminue 96_{. Enfin la lipocalin 2 a été décrite comme un}

régulateur des fonctions du TABR en activant la voie non noradrénergique p38- MAPK-PGC-1α-UCP1 97 _{(Figure 22).}

Figure 22: Les différents stimuli induisant le brunissage des adipocytes

Schéma représentatif de plusieurs voies d’induction de l’adipogenése brune et d’activation des adipocytes bruns. (Source: Harms, M. & Seale 90₎

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