Importance de la signalisation TGF-β lors de la guérison chez les vertébrés

1.3.1.1 Fermeture de la plaie

Lors de la fermeture de la plaie, TGF-β1 est clairement régulé au niveau spatio-temporel

86_{. Il est important de comprendre que la signalisation canonique de TGF-β1 joue un rôle}

différent dépendamment du type cellulaire impliqué. En temps normal, la prolifération des cellules épithéliales est inhibée par cette voie de signalisation. Cependant, la migration des cellules épithéliales qui formeront l’épithélium de guérison pourrait être associée à cette voie de signalisation, puisqu’une transition des cellules épithéliales vers un phénotype mésenchymateux

fermeture de la plaie alors qu’une application en continu cause une fibrose accrue 87_{. On sait,}

entre autres, que la signalisation TGF-β contrôle l’expression de certaines métalloprotéinases matricielles (MMP) qui, à leur tour, favorisent la migration de l’épithélium de guérison de la cornée 88_.

1.3.1.2 Remodelage de la matrice extracellulaire

TGF-β1 est lié à l’expression d’un ensemble de gènes permettant la création de la matrice extracellulaire 89,90_{. Fait à noter, TGF-β1 est aussi connu pour sa capacité de régulation des}

MMPs 91-93_{, des inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases matricielles (TIMP)}92,94_{, en plus}

de réguler l’expression de la fibronectine, et ce chez plusieurs espèces y compris l’axolotl 56,70,95_.

La régulation des MMPs est très importante pour une bonne qualité de guérison, ainsi que pour la régénération. L’expression des MMPs est essentielle à la guérison parfaite de

Tribolium castaneum 96_{. Dans le cas de la souris nue FOXN1 (Forkhead box protein N1)}

déficiente, l’expression des MMP9 et MMP13 et de plusieurs autres MMPs est plus élevée que pour les souris contrôles. On observe une meilleure guérison pour ce modèle de souris 97_{. De}

plus, lors de la régénération du bout de doigt de souris, l’addition de MMP1 aide aussi à la fermeture de la plaie, à la régénération des tissus mous et à la réorganisation de la matrice extracellulaire 37_{. D’autre part, lors de la régénération épimorphique d’un membre, plusieurs}

MMPs sont exprimées chez le triton 98_{. L’expression de MMP2 et de MMP9 a aussi déjà été}

montrée chez l’axolotl lors de la régénération et de la guérison des plaies 55,99-101_{. Il semble aussi}

que l’expression des MMP soit essentielle au processus de régénération, puisque l’inhibition des MMP avec l’inhibiteur de MMPs GM6001 empêche aussi la régénération 102,103_{. L’axolotl,}

qui est capable de régénérer parfaitement, exprime aussi plus de MMPs. Ces MMPs sont plus actives dans son blastème suite à une amputation que ce que l’on observe dans une patte de xénope suite à une amputation similaire 104_.

Le remodelage de la matrice extracellulaire est un processus dynamique et très complexe. La guérison s’opère par le dépôt de matrice extracellulaire qui doit être remodelée pour redevenir fonctionnelle. Dans le cas de la régénération parfaite, plusieurs protéines sont associées à cette matrice de transition dont la ténascine C (TNC), l’acide hyaluronique (HA) et la fibronectine (FN) 44_{. Les travaux effectués dans le laboratoire ont montré que la signalisation}

TGF-β est essentielle pour l’expression de la fibronectine, pour la migration et pour la prolifération cellulaire lors de la phase de préparation dans les pattes en régénération 56_{. Un autre}

exemple de matrice transitoire est la régénération cardiaque chez le poisson zèbre. En effet, suite à une blessure au cœur, il y a formation d’une cicatrice transitoire. La voie de signalisation de TGF-β est responsable 1) du dépôt initial de ces tissus cicatriciels 2) du remodelage de ce tissu pour que le muscle cardiaque reprenne ses fonctions normales 47_.

1.3.1.3 Chimiotactisme amenant les cellules immunitaires à la plaie

Les cytokines ont souvent été décrites comme ayant un rôle d’attraction des cellules immunitaires. L’activation rapide de TGF-β suite à une blessure est intimement liée à l’arrivée des neutrophiles et des macrophages qui produisent eux aussi du TGF-β pour accentuer cette réponse. L’inhibition du récepteur des TGF-β de type I (TGFBRI ou ALK5) mène à une diminution de cellules immunitaires dans les poumons 105 _{et dans les fluides de lavage broncho-}

alvéolaire de rats 90_.

On a longtemps associé les phénotypes de guérison parfaite à une réponse immunitaire immature 106,107_{. Par exemple, on rapporte que la guérison de la souris K.O. pour le facteur de}

transcription PU.1 est relativement normale, bien qu’elle s’opère avec un système immunitaire déficient et avec un afflux de cytokines très bas comparativement à une souris normale 108_{. La}

réponse immunitaire est importante pour la régénération, mais elle ne doit pas être excessive. Par exemple, les têtards de xénope traités avec des anti-inflammatoires au stade 55 (où la régénération est perdue) retrouvent des capacités de régénération, quoiqu’imparfaite. D’un autre côté, si l’on empêche la résolution de l’inflammation en traitant à un stade où la régénération est possible avec du béryllium, on perd la capacité de régénération 109_{. L’axolotl possède un}

système immunitaire complexe qui évolue avec l’âge de l’animal sans provoquer une perte de capacités régénératives 110_{. On sait maintenant que les macrophages (cellules immunitaires}

importantes lors de la guérison) sont aussi impliqués dans le contrôle des cellules sénescentes lors de la régénération 111 _{et que leur perte dans ce modèle mène à une perte de la capacité de}

régénération et cause même la fibrose 112_.

On distingue deux types de macrophages dont le profil d’expression est grandement différent. Suite à une blessure, on reconnaît la première vague de macrophages par une

expression plus élevée de TNF-α (Tumor Necrosis Factor alpha) et d’interleukine 6 (IL-6) qui est associée au rôle pro-inflammatoire de la deuxième vague. Cette dernière présente une expression plus importante de TGF-β et joue un rôle de réparation et remodelage des tissus

113,114_{. Il n’est pas impossible que ces profils soient différents dans le cadre du processus de}

régénération, ce qui pourrait expliquer le remodelage parfait que l’on observe chez des organismes qui régénèrent comme l’axolotl. Qui plus est, certains avancent que la production de cytokines provenant des macrophages serait insuffisante pour provoquer seule la fibrose 115_.

Cela implique qu’il existe d’autre types cellulaires produisant ces cytokines qui pourraient être responsable de la fibrose observée chez les mammifères mais pas chez l’axolotl.