Nous avons mis en évidence que la Nrp-1, molécule initialement identifiée dans le système nerveux, peut aussi jouer un rôle important dans le contrôle de la fonctionnalité des LT CD8+. Depuis quelques années, l’étude de la Nrp-1 dans le système immunitaire s’est développée. À ce jour, il est connu que de nombreuses cellules immunitaires, telles que les cellules Tregs, les pDC, ou encore les macrophages expriment la Nrp-1 à leur surface (Roy, Bag et al. 2017). Cependant, le rôle précis de ce récepteur sur ces populations est encore en partie inconnu. Il a été mis en évidence que de nombreuses molécules du système nerveux jouent aussi un rôle important dans le système immunitaire, et inversement. Bien qu’à première vue, il semble ne pas y avoir de lien entre le système nerveux et le système immunitaire, ces deux systèmes se ressemblent plus qu’il n’y parait. Il existe de nombreuses similarités entre les cellules nerveuses (neurones) et les cellules immunitaires (lymphocytes). Leur nombre est considérable (1010 neurones et environ 1012 lymphocytes chez l'homme), et ces deux types cellulaires sont dotées de mémoire (Habibi, Ebtekar et al. 2009; Kioussis and Pachnis 2009). Ainsi, il n’est pas étonnant de retrouver des protéines impliquées dans la guidance axonale, telles que les éphrines, les nétrines et les sémaphorines, au sein du système immunitaire (Linden 2011; Funk and Orr 2013; Feinstein and Ramkhelawon 2017). À l’heure actuelle, il est important d’identifier de nouveaux acteurs moléculaires régulant la migration et/ou les fonctions effectrices des LT CD8+ ce qui constitue un enjeu majeur pour améliorer les thérapies anticancéreuses actuelles. De ce fait, s’intéresser à ces molécules neuronales pourrait permettre de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Il est connu que ces molécules influencent particulièrement la migration des cellules neuronales (Bashaw and Klein 2010). Il serait donc intéressant de savoir si ces familles de récepteurs/ligands peuvent aussi moduler la migration ou le recrutement des LT CD8+ au site tumoral, ainsi que leurs fonctions effectrices. Quelques études ont déjà mis en évidence le rôle de certaines de ces molécules neuronales dans la migration et/ou la fonction des LT CD8+. Ainsi, la Sema-4A, grâce au récepteur PLXN-B2, joue un rôle dans l’activation optimale et la différenciation des LT CD8+ (Ito, Nojima et al. 2015), alors que l’éphrine-A1 quant à elle module la migration de ces cellules (Hjorthaug and Aasheim 2007). Il serait intéressant de déterminer si ces deux molécules peuvent jouer un rôle similaire dans un contexte tumoral, pour permettre ensuite leur utilisation comme cibles thérapeutiques.
Contrairement à la Nrp-1, la Nrp-2 a été très peu étudiée dans le système immunitaire (Roy, Bag et al. 2017). À ce jour, il n’est pas connu si ce récepteur est exprimé par les LT CD4+ ou CD8+. Bien que
les voies de signalisation de la Nrp-1 et de la Nrp-2 soient largement distinctes, elles sont capables de se compenser partiellement dans certains contextes biologiques en fonction des ligands impliqués (Takashima, Kitakaze et al. 2002). Comme nous observons une expression assez faible de la Nrp-1 sur les TILs CD8+ provenant des tumeurs pulmonaires humaines, l’étude de l’expression de la Nrp-2 permettra de répondre à la question si cette faible expression peut être compensée par celle de la Nrp-2.
CONCLUSION
La présence d’un infiltrat immunitaire constitué principalement de LT CD8+ est souvent de bon pronostic pour les patients atteints de cancers (Galon, Costes et al. 2006). Cependant, au cours du processus tumoral, les LT CD8+ spécifiques de la tumeur s’épuisent et perdent leur capacité cytotoxique, provoquant l’échappement au système immunitaire (Spranger 2016). Cet épuisement est accompagné d’une augmentation de l’expression d’iRs, tels que PD-1 et CTLA-4, à la surface des LT CD8+, jouant un rôle dans la perte de leurs fonctions effectrices (Wherry and Kurachi 2015). De ce fait, les traitements antitumoraux ont largement évolué ces dernières années. Le développement d’immunothérapies utilisant des anticorps ciblant PD-1 et CTLA-4 a grandement révolutionné le traitement des patients atteints de cancers. Ces anticorps bloquants sont utilisés dans de nombreux cancers, et ont montré leur efficacité chez les patients atteints de mélanome, de cancer rénal, de lymphome hodgkinien ou encore les CBNPC (Ott, Hodi et al. 2013). Néanmoins, de nombreux patients ne répondent pas à ces nouveaux traitements. Il est donc primordial de mieux caractériser la réponse antitumorale exercée par les LT CD8+ afin de l’optimiser et d’améliorer les approches immunothérapeutiques actuelles. De ce fait, identifier de nouveaux acteurs moléculaires régulant la migration et/ou les fonctions effectrices des LT CD8+ constitue un enjeu majeur dans le développement de nouvelles thérapies.
Dans ce contexte, l’objectif majeur de cette étude était d’identifier un nouvel acteur régulant les fonctions effectrices des LT CD8+ dans l’environnement tumoral, pour permettre une meilleure compréhension des facteurs jouant un rôle dans la régulation des fonctions cytotoxiques des LT CD8+ afin d’optimiser la réponse antitumorale. Récemment, il a été montré qu’une fraction de LT CD8+ infiltrant les tumeurs exprime la Nrp-1 chez des patients atteints de mélanome métastatique en comparaison avec les LT CD8+ provenant du sang périphérique de donneurs sains (Jackson, Berrien- Elliott et al. 2014). Néanmoins, il n’est pas connu si l’expression de la Nrp-1 corrèle avec celles de différents iRs tels que CTLA-4 et PD-1 et/ou le statut dysfonctionnel, et si ce récepteur contribue à la régulation négative des fonctions effectrices des LT CD8+. Il a été montré dans un modèle murin d’infection chronique et de cancer que la Nrp-1 est l'un des gènes les plus régulés positivement dans les LT CD8+ épuisées (Wherry, Ha et al. 2007; Schietinger, Philip et al. 2016). Dans ce contexte, nous avons étudié l’expression de la Nrp-1 sur la population de LT CD8+ infiltrant les tumeurs et déterminé le rôle de ce récepteur dans cette population immunitaire.
Mes travaux ont montré que dans les CBNPC humains, une sous population de TILs CD8+ exprime la Nrp-1 contrairement aux LT CD8+ provenant du sang périphérique des patients et des donneurs sains. La Nrp-1 est induite sur les LT CD8+ et CD4+ conventionnels après engagement du TCR, et peut
être induite in vitro par activation avec un Acm anti-CD3. De plus, la Sema-3A affecte la migration et la fonction cytotoxique des LT in vitro.
Ensuite, j’ai identifié un sous-ensemble beaucoup plus important de LT CD8+ infiltrant le mélanome B16F10 greffé en sous-cutanée sur des souris C57BL/6, qui exprime des niveaux élevés de la Nrp-1. J’ai montré que la présence de cette population augmente pendant la croissance tumorale, mais reste indétectable dans les organes lymphoïdes (rate et ganglion lymphatique drainant la tumeur). J’ai mis en évidence par la suite que l’expression de la Nrp-1 sur les TILs CD8+ est indissociable à une forte expression de PD-1. Avec ces deux récepteurs, 3 populations de TILs CD8+ ont pu être définies : Nrp-1- PD-1-, Nrp-1- PD-1+, et Nrp-1+ PD-1hi. Nous avons caractérisé phénotypiquement ces 3 populations de TILs CD8+, notamment pour déterminer leur état d’activation et/ou d’épuisement, et leur spécificité à la tumeur. Les TILs CD8+ Nrp-1+ PD-1hi sont enrichis en cellules spécifiques de la tumeur, et présentent des caractéristiques d'épuisement, en particulier une forte expression d’iRs (LAG-3, CTLA-4, Tim-3), une diminution de production du TNF-α, et une expression plus importante de facteurs de transcription impliqués dans l'épuisement (T-bet, BLIMP-1, NFATc1, etc.). Il est important de noter que le blocage de la Nrp-1 avec un Acm neutralisant a permis d’augmenter la capacité des TILs CD8+ à migrer vers les cellules tumorales. De plus, ce blocage a également amélioré l'activité cytotoxique des TILs CD8+ envers les cellules tumorales autologues ex vivo. De manière intéressante, l’inhibition de la Nrp-1 in vivo agit en synergie avec la neutralisation du récepteur PD-1 dans le contrôle de la croissance tumorale et l’optimisation des fonctions effectrices des LT CD8+ (Figure 18).
Ainsi, la Nrp-1 peut correspondre à un nouveau « checkpoint » immunitaire régulant les fonctions des LT CD8+ antitumoraux dans l'écosystème tumoral. Il serait intéressant par la suite de comprendre les mécanismes moléculaires de la Nrp-1 impliqués dans la régulation des capacités migratoire et de l'activité cytotoxique des CTLs spécifiques des tumeurs, in vitro et in vivo.
Mes résultats montrent donc comment le microenvironnement tumoral induit l'expression de la Nrp-1 sur les LT CD8+ et comment ce récepteur neuronal peut participer à la régulation des fonctions effectrices des LT CD8+ antitumoraux, avec de potentielles implications comme cible immunothérapeutique.
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