Implication des voies monoaminergiques dans la

Cependant,! ces! effets! ne! sont! pas! totalement! absents! lors! d’une! administration! i.t.! car!on!peut!observer!une!hypotension,!une!bradycardie!et!une!sédation!lors!d’une! administration!i.t.!de!clonidine!chez!le!rat!(Kawamata!et!al.!2003).!!!

Une! alternative! à! l’injection! i.t.! de! clonidine! est! l’injection! de! lidocaïne! (un! bloqueur!des!canaux!sodium)!dans!le!bulbe!rostro-ventral!(RVM).!En!effet,!chez!le! rat,! l’hypersensibilité! consécutive! à! une! lésion! nerveuse! dépend! d’un! contrôle! descendant! facilitant! provenant! de! cette! structure! (Burgess! et! al.! 2002).! Une! préférence!de!place!pour!le!compartiment!associé!à!une!injection!de!lidocaïne!dans! le!RVM!a!ainsi!été!mise!en!évidence!chez!le!rat!(King!et!al.!2009).!Cette!alternative! n’a!pas!été!essayée!dans!notre!laboratoire.!!

L’utilisation! de! ce! test!de! préférence! de! place! nécessite!également! un!point! de! discussion.! La! préférence! pour! le! compartiment! associé! à! la! clonidine! résulte! selon! nous,! d’une! part! de! l’effet! récompensant! du! soulagement! de! la! douleur! spontanée!ressenti!dans!le!compartiment!associé!à!l’analgésique!et!d’autre!part!de! l’effet! aversif! de! la! douleur!spontanée! ressentie!dans!le! compartiment! associé!à! la! solution! saline.! Il! n’est! donc! difficile! de! dissocier! l’effet! récompensant! du! soulagement!de!la!douleur!de!l’effet!aversif!de!la!douleur.!!

4 Implication des voies monoaminergiques dans la

sensibilité nociceptive et les comorbidités

anxiodépressives

Les! dosages! effectués! dans! le! tronc! cérébral! des! souris! traités! par! l'étifoxine! montrent,! par! rapport! aux! échantillons! contrôles,! une! normalisation! des! concentrations!de!noradrénaline!et!de!sérotonine.!L'adénosine!dans!le!tronc!cérébral! est!également!fortement!concentrée!chez!les!souris!traitées!par!l'étifoxine.!Il!semble! que! l'étifoxine! produise! un! bénéfice! durable! chez! les! souris! neuropathiques! en! supprimant! durablement! les! symptômes! douloureux,! la! douleur! spontanée,! et! les! troubles! anxiodépressifs! réactionnels.! Ce! bénéfice! pourrait! être! expliqué! par! la! normalisation! des! concentrations! de! sérotonine! voir! la! stimulation! des! taux! de! noradrénaline! et! d'adénosine.! Mais! par! quel! mécanismes! l’étifoxine! augmente! la! quantité! de! ces! neurotransmetteurs! ! dans! le! tronc! cérébrale! et! peut! êtres! ! dans! certaines!régions!cérébrales!particulières!?!

!

192 Plusieurs! hypothèses! peuvent! expliquer! l’augmentation! du! niveau! de! ces! neurotransmetteurs!dans!les!synapses.!!

v Hypothèse! 1!:! L’étifoxine! augmente! la! synthèse! de! ces! neurotransmetteurs!

v Hypothèse2!:! Inhibe! la! monoamine! oxydase,! bloque! cette! enzyme,! permettant! ainsi! à! une! plus! grande! quantité! de! sérotonine! et! de! noradrénaline!de!demeurer!disponible.!

v Hypothèse! 3!:! Bloquant! les! pompes! à! recapture! des! synapses! sérotoninergiques! et! noradrénergiques.! Résultat! :! davantage! de! sérotonine!ou!de!noradrénaline!de!disponible!dans!la!fente!synaptique! La!figure!suivante!résume!ces!différentes!hypothèses!:!!

!

Figure!30!:!Différentes!hypothèses!illustrant!les!différents!mécanismes!par!lesquels! l’étifoxine! peut! augmenter! les! niveaux! des! monoamines! au! niveau! du! Tronc! cérébrale.!

L’étifoxine! exerce! son! effets! analgésique! (M! Aouad! et! al.! 2014;! Maya! Aouad! et! al.! 2009,!2014)!and!anxiolytique!(Servant!et!al.,!1998;!Verleye!et!al.,!2005;!Nguyen!et!al.,! 2006;! Ugale! et! al.,! 2007)! en! stimulant! la! production! cérébrale! de! 3#,5#-THP! et! en! amplifiant! l'activité! GABAergique.! Les! neurostéroïdes! exercent! leurs! effets! dans! le! système! nerveux! via! des! récepteurs! nucléaires! qui! sont! les! récepteurs! aux! glucocorticoïdes! (GR),! aux! minéralocorticoïdes! (MR),! aux! androgènes! (AR),! aux! oestrogènes! (ER).! Cette! voie! de! signalisation! intracellulaire! est! dite! génomique! car! elle! implique! l’action! des! stéroïdes! neuroactifs! sur! le! génome! en! particulier! sur! la!

!

régulation! de! la! transcription! de! gènes! (Figure! x).! Comme! un! effet! exclusif! passant! pat! les! récepteurs! GABAA! ne! permet! pas! d’expliquer! totalement! son! effet! sur! les! concentrations! des! monoamines,! il! semble! donc! que! ce! mécanisme! repose! sur! la! production! des! neurostéroïdes! qui! peuvent! avoir! un! effet! sur! la! transcription! de! gènes!de!biosynthèses!des!monoamines.!

!

Figure! !31! :! Effets! non! génomiques! et! génomiques! des! principaux! composés! stéroïdes.! Les! neurostéroïdes,! fabriqués! par! les! neurones! et! les! cellules! gliales,! agissent! de! manière! paracrine! ou! autocrine! sur! les! récepteurs! membranaires! des! cellules!nerveuses.!Leurs!effets!s’effectuent!dans!une!échelle!de!temps!de!l’ordre!de! la!minute!ou!de!l’heure.!Lorsque!ces!mêmes!molécules!agissent!par!voie!hormonale! (fabriquées!par!les!glandes!endocrines!et!apportées!par!la!circulation),!on!les!qualifie! d’! »hormones! stéroïdes! ».! Elles! agissent! via! des! récepteurs! intracellulaires! qui! activent!dans!le!noyau!des!cellules!des!facteurs!de!transcription,!exerçant!une!action! dite!«!génomique!».!Ces!effets!sont!plus!longs!à!se!mettre!en!place!et!peuvent!durer! plus!longtemps!(de!quelques!jours!à!plusieurs!mois).!BDZ!:!benzodiazépines!;!DHEA-S! :! sulfate! de! déhydroépiandrostérone! ;! P-plus!longtemps!(de!quelques!jours!à!plusieurs!mois).!BDZ!:!benzodiazépines!;!DHEA-S! :! sulfate! de! prégnènolone! ;! THDOC! :! tétrahydro!déoxycorticostérone!;!THP!:!tétrahydroprogestérone!;!R!:!récepteur!;!ER!:! récepteur!des!oestrogènes!;!(G)!:!protéine!G!;!GR!:!récepteur!des!glucocorticoïdes!;! MR!:!récepteur!des!minéralocorticoïdes!;!PR!:!récepteur!de!la!progestérone!;!HSP90!:! Heat! Shock! Protein! 9>! ;! PKA! :! protéine! kinase! A.! (Adapté! d’après! Rupprecht! •! Holsboer,!1999).!

!

194

4.1.1 Implication!de!l’Adénosine!

L’adénosine,!produite!par!la!déphosphorylation!rapide!de!l’ATP,!est!libérée!avec! la! noradrénaline! des! fibres! du! système! nerveux! sympathique! (von! Kügelgen! et! al.! 1994).!!

Une! diminution! des! taux! d’adénosine! a! été! mesurée! dans! le! sang! et! le! liquide! céphalo-rachidien! de! patients! douloureux! neuropathiques! (Guieu! et! al.! 1996).! Ainsi,! compenser! ce! déficit! en! adénosine! fut! une! des! solutions! proposées! dans! la! prise! en! charge! de! la! douleur! neuropathique! (Guieu! et! al.! 1996).! L’adénosine! pourrait! participer! à! l’action! des! catécholamines! dans! la! douleur! neuropathique.! En! effet,! la! caféine,! un! antagoniste! des! récepteurs! de! l’adénosine,! bloque! l’effet! d’une! administration! prolongée! d’amitriptyline! dans! un! modèle! de! douleur! neuropathique! (Ulugol!et!al.!2002).!Toutefois,!l’effet!antalgique!aigu!de!l’amitriptyline!n’est!pas!altéré! chez! des! souris! déficientes! pour! le! récepteur! A1de! l’adénosine! dans! le! test! de! sensibilisation! nociceptive! inflammatoire! par! injection! intraplantaire! de! formol! (Sawynok,! Reid,! and! Fredholm! 2008),! suggérant! que! ces! récepteurs! ne! seraient! pas! nécessaires!à!l’effet!thérapeutique!des!antidépresseurs.!Le!rôle!éventuel!de!l’adénosine! dans!l’action!des!antidépresseurs!reste!tout!de!même!à!confirmer!par!d’autres!études! expérimentales.! ! ! !

4.1.2 Régulations!neuro-immunes!

L’inhibition! de! la! recapture! des! monoamines! apparaît! souvent! comme! le! mécanisme! premier! dans! l’action! antalgique! des! antidépresseurs.! Nos! travaux!

!

montrent! que! la! disparition! des! symptômes! douloureux! et! antidépressifs! chez! la! souris! est! associée! à! l’élévation! des! concentrations! de! monoamines! dans! le! tronc! cérébral.! Nous! avons! vu! dans! un! des! chapitres! de! l’introduction! que! ces! cytokines! pourraient!jouer!un!rôle!de!premier!plan!dans!le!développement!et/ou!le!maintien!de! la! douleur! neuropathique.! Il! a! donc! été! suggéré! qu’une! perturbation! de! la! balance! entre! cytokines! pro-! et! anti-inflammatoires! soit! impliquée! dans! de! nombreuses! pathologies! dont! la! dépression! (Sutcigil! et! al.! 2007)! et! les! douleurs! chroniques.! Réciproquement,! un! traitement! antidépresseur! a! montré! des! propriétés! anti-inflammatoires,! notamment! par! la! diminution! de! la! synthèse! de! cytokines! pro-inflammatoires! (De! Berardis! et! al.;! Hashioka! 2011).! Une! étude,! en! condition! de! douleur!neuropathique,!a!également!décrit!une!réduction!de!la!production!de!TNF-#! dans! l’hippocampe! et! au! niveau! du! nerf! sciatique! lésé:! cette! baisse! est! associée! comportementalement! à! un! bénéfice! analgésique! suite! à! une! administration! prolongée! d’amitriptyline! (Sud! et! al.! 2008).! Les! auteurs! de! cette! étude! vont! même! plus!loin!en!suggérant!que!l’administration!prolongée!d’antidépresseur!faciliterait!la! transmission! noradrénergique! en! inhibant! la! production! de! TNF-#! (Reynolds! et! al.! 2005).! Ces! données! suggèrent! que! le! TNF-#! pourrait! être! un! élément! important! du! mécanisme!thérapeutique!des!antidépresseurs!dans!la!douleur!neuropathique!