Implication des transporteurs ABC dans des pathologies humaines :

La famille des transporteurs à ATP binding cassette (ABC) est l’une des familles de protéines les plus importantes, tant par leur nombre important que par leur distribution tissulaire. Leurs distributions tissulaires soit au niveau des organes impliqués dans les phases d’absorption (intestin), de distribution (endothélium vasculaire) et d’élimination (foie et rein) des médicaments leur confèrent un rôle clé dans la détoxication de l’organisme et dans la pharmacocinétique des médicaments anticancéreux. (tableau 7).

Aujourd’hui, avec l’apport massif de données fournies par le séquençage de génome entier, il a été démontré que ces transporteurs sont impliqués dans divers pathologies humaines (Tableau 8) puisque sur les 48 transporteurs ABC connus (Mo et Zhang, 2012), 22 ont été liés à des pathologies chez l’Homme.

Tableau 8:Les transporteurs ABC humains et leurs maladies associées (Schmitz et al., 2006).

a- Hyperinsulinisme familial (ABCC8):

L’hypoglycémie hyperinsulinique persistante infantile (1 enfant sur 40 000 en France) est due à des mutations touchant deux gènes situés en 11p15.1, l'ABCC8 et le KCNJ11 codant pour les sous- unités du canal potassique ATP dépendant contrôlant le gradient transmembranaire responsable de la sécrétion endocrine d’insuline. La libération permanente de l'insuline conduisant à une hypoglycémie profonde qui entraîne des convulsions, coma, et en l’absence de traitement, la mort ou des séquelles neurologiques graves (Benjamin et al., 2005) .

b- Syndrome de Dubin-Johnson (ABCC2)

Le syndrome de Dubin-Johnson est une maladie hépatique héréditaire bénigne qui a été décrit pour la première fois en 1954 (Dubin et al., 1954). Elle est caractérisée cliniquement par une hyperbilirubinémie et, histologiquement, par un dépôt de pigment brun noir dans les cellules parenchymateuses hépatiques associées. L’hyperbilirubinémie est due à des mutations au niveau du gène ABCC2 localisé dans la membrane canaliculaire des hépatocytes (Zimniak et al., 1993), codant pour un transporteur membranaire apical ATP-dépendant qui permet aux hépatocytes de sécréter et d’éliminer les anions toxiques de l'hépatocyte vers la bile (van Kuijck et al., 1997 ; Sang Ho Ra et al., 2012).

c- Adrénoleucodystrophie (ABCD1):

L’adrénoleucodystrophie est une maladie génétique neurodégénérative sévère liée au chromosome X. Elle est caractérisée par une démyélinisation progressive du système nerveux central et périphérique, une insuffisance surrénale (maladie d’Addison) et une accumulation d’acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans le plasma, les fibroblastes et les tissus. Le gène impliqué dans cette maladie code pour un demi transporteur ABC appelé ABCD1 (Mosser et al., 1993 ; Lerner 2009; Kallabi et al., 2016).

d- Syndrome de Tangier (ABCA1)

Cette maladie autosomique récessive a été observée pour la première fois chez les habitants de l’île de Tangier. Elle se manifeste par une coloration orange des amygdales, un foie et une rate hypertrophiés et un taux de cholestérol-HDL plasmatique extrêmement haut. Des travaux récents montrent que la maladie est causée par des mutations du gène ABCA1 (9q31) (Ceccanti et al., 2016) responsable de la régulation de l'efflux de cholestérol par l'orientation du cholestérol intracellulaire vers la surface.

e- Anémie sidéroblastique (ABCC7)

C'est une maladie génétique très rare survenant uniquement chez les hommes. Elle est associée à une accumulation excessive de fer dans les mitochondries des érythroblastes. Très récemment, il a été montré que le gène responsable de cette maladie est le gène ABCC7, qui code pour une protéine mitochondriale impliquée dans l’homéostasie du fer (Cabrol et al., 2003)_.

f- Cholestases intra-hépatiques progressives familiales (ABCB4)

Les cholestases intra-hépatiques familiales sont des maladies récessives infantiles qui se caractérisent par des jaunisses intermittentes, une cholestase sévère et une cirrhose dont l’issue est fatale au cours des dix premières années de vie. Elles se caractérisent par une accumulation de bile (cholestase) dans le foie. En raison d’un défaut de transport de la bile des hépatocytes vers les canaux biliaires due à des mutations au niveau de gène ABCB4 (Erlinger, 2001)

g- Syndrome de Scott (ABCB1)

Le syndrome de Scott est une maladie hémorragique extrêmement rare, de transmission autosomique récessive. L'anomalie se traduit en effet par l’absence de migration transmembranaire de la phosphatidylsérine (lipide procoagulant) qui pourrait être causé par une mutation de gène contrôlant l’expression des protéines ABCB (Kerbiriou-Nabias et Geldwerth-Feniger, 2007).

h-Tumeurs cérébrales (ABCB1)

Le rôle des protéines de la famille des ABC a été étudié dans le cas des tumeurs cérébrales par utilisation de souris déficientes pour le gène codant pour la P-gp (ABCB1) et présentant un mélanome intracérébral. Chez ces souris, la pénétration cérébrale du paclitaxel, un agent anticancéreux substrat de l'ABCB1 a augmenté de manière significative par rapport aux souris sauvages ( Vautier et al., 2006). De la même façon une étude réalisée chez des souris ayant subi une implantation intracérébrale d’un glioblastome humain montre une augmentation de la concentration cérébrale de paclitaxel et une diminution de 90 % du volume de la tumeur après un prétraitement par le valspodar, un inhibiteur puissant et spécifique de la Pgp.

i-Infection VIH (ABCB1)

L’infection du SNC par le virus VIH est fréquente et peut provoquer divers symptômes neurologiques tels le syndrome neurodégénératif, mais peut aussi mener à l’établissement d’un réservoir latent du virus dans le cerveau. Cependant, certains inhibiteurs de protéases du virus n’ont qu’un accès limité au SNC, ce qui semble principalement dû à leur efflux hors du cerveau par la P- gp (ABCB1). En effet, les concentrations cérébrales d’indinavir, de nelfinavir et de saquinavir augmentent significativement chez les souris déficientes pour le gène codant pour la P-gp par rapport aux souris sauvages. Par ailleurs, la co-administration chez les souris de l’élacridar, un inhibiteur de la P-gp, et de l’amprénavir, un inhibiteur de protéase du VIH, provoque une augmentation de la concentration d’amprénavir respectivement d’un facteur 13 et 3,3 dans le cerveau et le liquide céphalorachidien (LCR) (Marchetti et al., 2007). Ces données attestent donc que la P-gp limite la capacité de ces molécules à atteindre le cerveau.