Des anomalies des gènes NLGN sont détectées dans l’intégralité du spectre des TSA avec un gradient de sévérité variable en terme de phénotype autistique, de gravité d’une
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Figure 5.6: Implication des gènes des TSA dans d’autres pathologies. (En bleu : maladies métaboliques, en jaune : schizohrénie, en rouge déficience intellectuelle, en vert : cardiopahtie congénitale, en violet : épilespie) (Source : Buxbaum, Nature, 2014)
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éventuelle déficience intellectuelle associée, d’élément dysmorphique ou de comorbidités somatiques et psychiatriques. Pour la plupart des patients présentant une anomalie d’un gène des NLGN, aucune autre anomalie génétique n’est mise en évidence, celle-ci est indiquée le cas échéant.
5.2.1 NLGN1, NLGN2, NLGN3 dans les TSA
La compilation des données de la littérature concernant les gènes NLGN1, NLGN2, NLGN3 dans les TSA montre que les anomalies se présentent à des fréquences variables selon le gène d’intérêt et que le phénotype clinique associé à ces anomalies est différent. Pour les anomalies du gène NLGN1 dans les TSA, les études cas-témoins montrent une fréquence survenue de 3,6% chez les patients avec TSA contre 1% parmi les témoins, soit plus de 3 fois plus élevée chez les patients avec une différence significative importante (p-value=4.21e-41).
Les mutations de NLGN1 sont détectées chez des individus avec TSA. Une déficience intellectuelle est associée dans certains cas, mais d’intensité variable (de légère à sévère). On peut donc se poser la question de la corrélation entre anomalie du gène NLGN1 et
Discussion : Recherche clinique et génétique : Un service rendu aux patients 96 l’autisme ou la déficience intellectuelle ou les deux ensemble. Un élément de réponse peut être apporté par la survenue d’anomalies de NLGN1 dans une cohorte de patients avec dé- ficience intellectuelle sans qu’aucune association significative soit trouvée (p-value=0,31). Cette observation apporte une argument supplémentaire à l’implication du gène NLGN1 dans le phénotype des TSA.
Les anomalies de NLGN2 sont beaucoup plus rares chez les patients avec TSA et chez les contrôles (0,1% et 0% respectivement). Néanmoins, il existe une différence significative dans la survenue des anomalies de gène dans les TSA (p-value=0.00099). Tandis qu’il n’a pas été retrouvé d’association entre NLGN2 et la schizophrénie d’une part et l’agé- nésie du corps calleux d’autre part (p-value=0,11 et 0,098 respectivement). Ces patients atteints de TSA peuvent présenter une déficience intellectuelle, une dysmorphie mineure aspécifique ou une microcéphalie. Ces éléments sont en faveur d’une importance notable du gène NLGN2 dans le fonctionnement de l’organisme et notamment du cerveau. Les variants fréquents connus (rs) pour ce gène sont nombreux, mais se situent essentielle- ment dans des régions introniques, le polymorphisme exonique est quant à lui très réduit [136].
L’étude des anomalies du gène NLGN3 montre une fréquence de celles-ci de 0,03% chez les patients contre 0,003% chez les contrôles, ce qui est 10 fois plus fréquent avec dune dif- férence très significative (p-value=0.0002). L’étude comparative des anomalies du gènes survenues dans une population d’individus contrôles versus de patients atteints de TSA ou de schizophrénie met en évidence une différence significative en faveur de l’associa- tion de la fréquence des variants de NLGN3 et l’autisme et non avec la schizophrénie (p-value=0,001). Là encore, les patients atteints de TSA présentent une déficience intel- lectuelle qui semble plus sévère que pour NLGN1 et NLGN2.
Ces fréquences sont des estimations de ce qu’on pourrait trouver en population générale. Il serait nécessaire de préciser les caractéristiques des populations incluses pour savoir si celles-ci sont représentatives de la population générale des patients d’une part et des contrôles d’autre part.
Bien que la plupart des variants mis en évidence soient considérés comme délétères, pour aller plus loin dans l’analyse, les anomalies génétiques nécessiteraient d’être explorées variants par variants afin de déterminer le caractère délétère de chacun et de procéder ensuite à une analyse sur la fonction protéique. Par ailleurs, il serait nécessaire de préciser la fréquence des anomalies génétiques de ces gènes en fonction de la présence d’une déficience intellectuelle associée ou non au TSA. La méta-analyse pourrait être compléter d’une revue des articles concernant la génétique fondamentale sur ces gènes, les modèles animaux et les neurones dérivés de fibroblastes.
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5.2.2 NLGN4X, NLGN4Y dans les TSA
Concernant les gènes NLGN4X et NLGN4Y, il existe un taux d’homologie de séquence d’ADN de l’ordre de 90%.
Bien que rares, les anomalies de NLGN4X sont plus fréquentes chez les patients atteints de TSA par rapport aux controles avec une différence significative (p-value=6.7e-08). Dans une cohorte de patients présentant une déficience intellectuelle, des anomalies de NLGN4X sont mises en évidence mais l’absence de population contrôle ne permet pas de déterminer la fréquence de ces anomalies par rapport à une population de sujets sains. Au plan clinique, certains patients avec une anomalie de NLGN4X peuvent présenter une déficience intellectuelle modérée à sévère associée au TSA, une macrocéphalie, une dysmorphie faciale non spécifique, une agénésie ou hypoplasie du bulbe olfactif, une ichtyose cutanée parfois sévère, des anomalies squelettiques de type cyphose, syndrome de Kallmann, ou chondrodysplasie.
Les patients présentant des anomalies de NLGN4Y présentent un TSA de façon signifi- cativement augmentée par rapport aux contrôles (p-value=0.002). Ces patients peuvent présenter une déficience intellectuelle associée.
Par ailleurs, l’étude de patients avec des anomalies du nombre des chromosomes sexuels montrent une importante surreprésentation de TSA avec le nombre de chromosome Y présent, ainsi qu’un accroisement du degré de déficience intellectuelle associée. Avec le génotype XXX, aucun cas de TSA n’a été mis en évidence. Le taux de survenue des TSA s’accroit à mesure que le nombre de chromosome Y augmente (XXY : 1,7%, XYY : 31,6%, XXYY : 37,5%), faisant évoquer la possibilité d’une implication du chromosome Y dans les TSA comme cela avait déjà été évoqué pour tenter d’expliquer le déséquilibre du sexe-ratio. Il se pourrait que les anomalies de nombre du gène NLGN4Y puissent avoir un rôle dans la survenue d’un TSA.
5.2.3 Anomalies de NLGN4Y dans la cohorte
Dans la famille MPX19, le phénoype du patient avec la délétion est plus sévère sur le plan autistique. Ce qui amène à penser que la survenue d’une délétion de novo de NLGN4Y aggrave l’effet délétère de la mutation CNTN5 transmise à tous les enfants. Cette observation renforce l’argument du "multiple-hit model" dans les familles MPX [87].
Dans la famille MPX18, la duplication de NLGN4Y est transmise du père présentant au plan phénotypique une phobie sociale et une dépendance à l’alcool à son fils avec
Discussion : Recherche clinique et génétique : Un service rendu aux patients 98 autiste sévère sans langage et sans déficience intellectuelle. Cette différence phénotypique peut être expliquée par un mosaïcisme qui reste inexploré chez le père, une expressivité variable de ce CNV dans les cellules, un "rattrapage génique" lié à la forte homologie entre NLGN4X et NLGN4Y [137].
Pris tous ensemble, les patients des familles MPX et issus de la cohorte PARIS por- teurs d’une anomalie du gène avec une microdélétion de NLGN4 présentent une atteinte autistique sévère sans qu’une déficience intellectuelle associée soit au premier plan. En revanche, il semble que tous les patients présentent des anomalies sévères du développe- ment du langage, voire pas de langage à l’âge adulte.
En résumé, les découvertes cliniques et génétiques apportent un argument supplémentaire pour considérer les mutations des NLGN dans un vaste spectre de patients avec TSA. Ces mutations ne sont par ailleurs pas restreintes aux TSA, puisque quelques une ont été montrées dans les cas de schizohrénie ou de déficience intellectuelle.