Impact sur la législation des diagnostiques compagnons et

A l’heure actuelle, les diagnostics compagnons ne sont pas clairement mentionnés dans la Directive européenne. De ce fait ils sont régulés comme des diagnostiques représentant un faible risque, étant soumis à une auto-certification par le fabricant, attestant de la conformité du test diagnostique avec les EE. Ainsi, un ON doit recevoir une déclaration de conformité de la part du fabricant, mais aucune revue de la documentation technique ou audit du SMQ avant mise sur le marché du diagnostic n’est réalisé par l’ON. Le développement du médicament se fait séparément et aujourd’hui il n’y a pas mention du test ou du médicament dans le label de ceux-ci, aussi appelé « cross-labelling ».

Aux Etats-Unis, les diagnostics compagnons sont des dispositifs de classe III à haut risque et requièrent une AMM délivrée par la FDA avant de pouvoir commercialiser le produit. Deux mécanismes de revues existent :

• Si le diagnostic compagnon est comparable à un diagnostic déjà existant sur le marché, une « 510 (k) clearance » sera délivrée dans les 30 jours suivant le dépôt du dossier.

• Si le diagnostic compagnon est innovant et ne peut pas être comparé à un diagnostic existant sur le marché, une « Pre-Market Approval » sera demandée et délivrée après examen du dossier

Les diagnostics compagnons sont souvent considérés comme des « combination product » par la FDA (si leur utilisation ne peut être dissociée du médicament de par le label, le plan d’investigation clinque, l’ « intended use statement »)) et doivent donc être approuvés conjointement avec leur médicament. L’évaluation se fait donc entre le Center for Drug Evaluation and Research (CDER) et le Center for Device and Radiologic Health (CDRH) de façon conjointe. L’évaluation est coordonnée et le produit est le plus souvent classé comme médicament puisque le mode d’action principal pour l’efficacité est le médicament dans le cas de l’association diagnostic compagnon-médicament. De ce fait, l’évaluation sera conduite par le CDER qui consultera le CDRH en interne. Le promoteur devra donc conduire des études cliniques en ouvrant un Investigational New Drug application (IND) et le CDER se chargera de transmettre l’information sur le test diagnostique pour revue au CDRH. Cela permettra au promoteur de conduire des études cliniques sans avoir une AMM pour le diagnostic et le médicament, dans le but d’en obtenir une. Une fois le médicament approuvé, la FDA requiert souvent un « cross-labelling » du médicament et du diagnostic dans leurs notices respectives.

Le tableau ci-dessous résume les différences entre l’Europe et les Etats-Unis quant à la réglementation des tests diagnostiques dans le cas d’un diagnostic innovant:

Tableau 3 Comparaison des législations européennes et américaines pour les diagnostics compagnons

Aspects importants Europe

(Directive 98/79/CE)

Europe

(proposition de Règlement)

Etats-Unis

Règlementation Directive des DIV Règlement 21 CFR des Etats-Unis

Classification Bas risque (Annexe III) Risque important pour le patient, risque modéré pour santé publique (Classe C)

Plus haut risque (Classe III/Pre Market Approval)

Etudes Conformité aux EE (auto-

certification). Pas de démonstration d’évidence clinique requise.

Examen par ON du dossier de conception et SMQ

Démonstration d’évidence et performance clinique inclue dans le dossier de conception

Revue par Autorité Compétente

IDE/IND (études cliniques)

Etude d’évaluation des performances

Enregistrement Déclaration de conformité

(marquage CE)

Marquage CE après contôle par ON et Autorité compétente

PMA (Pre-Market Approval/AMM)

Entités en jeu ON ON et Autorité Compétente Autorisation par la FDA

(coordination entre CDER et CDHR)

Labelling Pas de cross-labelling Sujet à discussion avec ON et Autorité Compétente (en général terme générique pour test)

Comme le montre ce tableau, les réglementations telles qu’elles existent à l’heure actuelle sont loin d’être harmonisées quant à la conception du risque que représentent les diagnostics compagnons. C’est en partie pourquoi, le nouveau règlement proposé par la commission européenne revoit entièrement la réglementation des diagnostics compagnons. Ils seront maintenant dans la classe C des dispositifs à risque important pour le patient, risque modéré pour la communauté. En plus des règles s’appliquant génériquement à la classe C, il est proposé que les diagnostics compagnons soient soumis à une revue par l’EMA ou un Etat Membre (selon la procédure d’enregistrement choisie pour le médicament) avant l’obtention du marquage CE, s’ils sont destinés à déterminer l’égibilité des patients au traitement. Celle-ci aura un droit de réserve sur l’évaluation faite par l’ON et celui-ci devra prendre cet avis en compte dans son évaluation.

La réglementation européenne connaît un grand changement pour les fabricants de diagnostics compagnons. Ce changement aura certainement un impact plus important sur les petites companies de diagnostics qui ne commercialisent pas encore globalement, et ne sont pas soumises à la réglementation américaine. Pour les entreprises du médicament développant des diagnostics comme des médicaments de façon globale (déjà soumis à la réglementation américaine qui impose le plus souvent des études cliniques), l’impact de la législation européenne sera certainement moindre. On peut s’attendre alors à une augmentation des partenariats permettant aux plus petites entreprises de développer les essais cliniques aujourd’hui nécessaires au développement de diagnostics compagnons. L’argument majeur en faveur de la législation en vigueur aujourd’hui est sa flexibilité pour les petites et moyennes entreprises et la compétitivité en matière d’innovation dans le DM qu’offre l’Europe à l’heure

actuelle. Le nouveau règlement est donc une proposition et est actuellement discutée par le Parlement et le Conseil européen (2013/2014). La phase d’implémentation nationale se déroulera en 2017.

2 Co-développement d’un médicament et d’un diagnostic compagnon