En analyse univariée, le mode de mobilisation a un impact significatif sur la richesse du greffon après décongélation. En effet, après décongélation, 51% des greffons, obtenus par une mobilisation en état hématologique stable, ont une cellularité inférieure à 3 x 106 cellules CD34+/kg et 11% contiennent plus de 5 x 106 cellules CD34+/kg (p=0,002). Cet effet n’est
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pas retrouvé avec la mobilisation par Endoxan®, 34% des greffons ont une cellularité inférieure à 3 x 106 cellules CD34+/kg et 33% contiennent plus de 5 x 106 cellules CD34+/kg.
De plus, en analyse univariée, pour les greffons riches en cellules CD34+, lorsque la perte de cellules CD34+ lors de la décongélation est inférieure à 4 x 106 cellules CD34+/kg, les patients sortent plus vite d’aplasie de manière significative, 102 (67%) patients versus 51 (33%) patients (p=0,014).
En analyse multivariée, nous avons montré qu’un patient a 2.5 fois plus de risque d’échec de sortie d’aplasie lorsque, pour un greffon riche, la différence de richesse de cellules CD34+ avant congélation et après décongélation est ≥ 4 x 106 cellules CD34+/kg. Ce résultat significatif est surprenant et particulièrement intéressant même si pour le moment nous n’avons pas d’explications claires à apporter mais nous pouvons formuler certaines hypothèses. Il est possible que lors de la décongélation des greffons riches, on sélectionne une sous-population de cellules CD34+ moins viables, conduisant donc à une moins bonne prise de greffe. Certains critères liés à la décongélation pourraient donc avoir un impact sur la prise de greffe comme le mode de mobilisation, la richesse du greffon ou le taux de contamination du greffon par les cellules granuleuses ou les plaquettes.
Notre étude fait donc apparaitre un lien entre la qualité de reconstitution hématopoïétique et le nombre de cellules CD34+ injectées après décongélation, mais ce point mérite des études complémentaires.
A notre connaissance, dans la littérature, aucune donnée n’est disponible sur la richesse des greffons après décongélation. Par contre, certaines études ont montré que les différences de composition cellulaire des greffons ont un effet différent sur la récupération post-greffe (Jantunen et coll., 2011 ; Saraceni et coll., 2015)37,38. Par exemple, la quantité de lymphocytes infusés est associée avec une meilleure récupération d’un taux normal de
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lymphocytes (Hiwase et coll., 2008)39 ainsi qu’une meilleure survie sans progression et survie globale après autogreffe dans le MM (Porrata et coll., 2001 ; Kim et coll., 2006 ; Hiwase et coll., 2008)40,41,39. Des investigations ultérieures, notamment sur la composition des greffons avant et après congélation, pourront apporter des réponses à ces questions.
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CONCLUSION
47
RÉFÉRENCES
1 - Tricot G, Jagannath S, Vesole D, Nelson J, Tindle S, Miller L, Cheson B, Crowley J, Barlogie B. Peripheral blood stem cell transplants for multiple myeloma: identification of favorable variables for rapid engraftment in 225 patients. Blood 1995 ; 85 (2) : 588-96.
2 - Palumbo A and Anderson K. Multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2011 ; 364 (11) : 1046- 1060.
3 - Harousseau J-L, Palumbo A, Richardson PG, Richardson PG, Schlag R, Dimopoulos MA, Shpilberg O, Kropff M, Kentos A, Cavo M, Golenkov A, Komarnicki M, Mateos MV, Esseltine DL, Cakana A, Liu K, Deraedt W, van de Velde H, San Miguel JF. Superior outcomes associated with complete response in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with non-intensive therapy; analysis of the Phase 3 VISTA study of bortezomib plus melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone. Blood. 2010c ; 116 (19) : 3743-50. 4 - Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, Marit G, Caillot D, Mohty M, Lenain P, Hulin C, Facon T, Casassus P, Michallet M, Maisonneuve H, Benboubker L, Maloisel F, Petillon MO, Webb I, Mathiot C, Moreau P. Bortezomib Plus Dexamethasone Is Superior to Vincristine Plus Doxorubicin Plus Dexamethasone As Induction Treatment Prior to Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Results of the IFM 2005-01 Phase III Trial. J. Clin. Oncol. 2010b ; 28 (30) : 4621-4629.
5 - Moreau P, Avet-Loiseau H, Facon T, Attal M, Tiab M, Hulin C, Doyen C, Garderet L, Randriamalala E, Araujo C, Lepeu G, Marit G, Caillot D, Escoffre M, Lioure B, Benboubker L, Pégourié B, Kolb B, Stoppa AM, Fuzibet JG, Decaux O, Dib M, Berthou C, Chaleteix C, Sebban C, Traullé C, Fontan J, Wetterwald M, Lenain P, Mathiot C, Harousseau JL. Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib, thalidomide plus
48
dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2011b ; 118 (22) : 5752-5758.
6 - Rosiñol L, Oriol A, Teruel AI, Hernández D, López-Jiménez J, de la Rubia J, Granell M, Besalduch J, Palomera L, González Y, Etxebeste MA, Díaz-Mediavilla J, Hernández MT, de Arriba F, Gutiérrez NC, Martín-Ramos ML, Cibeira MT, Mateos MV, Martínez J, Alegre A, Lahuerta JJ, San Miguel J, Bladé J; Programa para el Estudio y la Terapéutica de las Hemopatías Malignas/Grupo Español de Mieloma (PETHEMA/GEM) group. Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study. Blood. 2012 ; 120 (8) ; 1589-1596.
7 - Sonneveld P, Goldschmidt LR, Rosiñol L, Bladé J, Lahuerta JJ, Cavo M, Tacchetti P, Zamagni E, Attal M, Lokhorst HM, Desai A, Cakana A, Liu K, van de Velde H, Esseltine DL, Moreau P. Bortezomib-Based Versus Non-bortezomib-Based Induction Treatment Before Autologous Stem-Cell Transplantation in Patients With Previously Untreated Multiple Myeloma: A Meta-Analysis of Phase III Randomized, Controlled Trials. J Clin Oncol. 2013 ; 31 (26) : 3279-87.
8 - Moreau P, San Miguel J, Ludwig H, Schouten H, Mohty M, Dimopoulos M, Dreyling M; ESMO Guidelines Working Group. Multiple myeloma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Ann Oncol 2013 ; 24(Supplement 6):vi133-vi137. 9 - Engelhardt M, Terpos E, Kleber M, Gay F, Wäsch R, Morgan G, Cavo M, van de Donk N, Beilhack A, Bruno B, Johnsen HE, Hajek R, Driessen C, Ludwig H, Beksac M, Boccadoro M, Straka C, Brighen S, Gramatzki M, Larocca A, Lokhorst H, Magarotto V, Morabito F, Dimopoulos MA, Einsele H, Sonneveld P, Palumbo A; European Myeloma Network. European Myeloma Network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma. Haematologica 2014 ; 99 (2) : 232-242.
49
10 - Leleu X, Fouquet G, Hebraud B, Roussel M, Caillot D, Chrétien ML, Arnulf B, Szalat R, Garderet L, Benajiba L, Pegourie B, Regny C, Royer B, Caulier A, Stoppa AM, Garciaz S, Touzeau C, Chaleteix C, Fermand JP, Loiseau HA, Facon T, Attal M, Moreau P; Intergroupe Francophone du Myélome (IFM). Consolidation with VTd significantly improves the complete remission rate and time to progression following VTd induction and single autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Leukemia. 2013 ; 27 (11) : 2242- 2244.
11 - McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous Melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet 1983 ; 2 (8354) : 822-824.
12 - Child JA, Morgan GJ, Davies FE, Owen RG, Bell SE, Hawkins K, Brown J, Drayson MT, Selby PJ; Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003 ; 348 (19) : 1875-1883.
13 - Bensinger W, DiPersio JF, McCarty JM. Improving stem cell mobilization strategies: future directions. Bone Marrow Transplant. 2009 ; 43 (3) :181-95.
14 - Mohty M, Harousseau JL. Treatment of autologous stem cell transplant-eligible multiple myeloma patients: ten questions and answers. Haematologica 2014 ; 99 (3) :408-16.
15 - Mohty M, Hübel K, Kröger N, Aljurf M, Apperley J, Basak GW, Bazarbachi A, Douglas K, Gabriel I, Garderet L, Geraldes C, Jaksic O, Kattan MW, Koristek Z, Lanza F, Lemoli RM, Mendeleeva L, Mikala G, Mikhailova N, Nagler A, Schouten HC, Selleslag D, Suciu S, Sureda A, Worel N, Wuchter P, Chabannon C, Duarte RF. Autologous haematopoietic stem cell mobilisation in multiple myeloma and lymphoma patients: a position statement from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014 ; 49 (7) : 865-72.
50
16 - Giralt S, Stadtmauer EA, Harousseau JL, Palumbo A, Bensinger W, Comenzo RL, Kumar S, Munshi NC, Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, San Miguel J, Ludwig H, Hajek R, Jagannath S, Blade J, Lonial S, Dimopoulos MA, Einsele H, Barlogie B, Anderson KC, Gertz M, Attal M, Tosi P, Sonneveld P, Boccadoro M, Morgan G, Sezer O, Mateos MV, Cavo M, Joshua D, Turesson I, Chen W, Shimizu K, Powles R, Richardson PG, Niesvizky R, Rajkumar SV, Durie BG; IMWG. International myeloma working group (IMWG) consensus statement and guidelines regarding the current status of stem cell collection and high-dose therapy for multiple myeloma and the role of plerixfor (AMD 3100). Leukemia 2009 ; 23 (10) :1904-1912.
17 - Calandra G, McCarty J, McGuirk J, Tricot G, Crocker SA, Badel K, Grove B, Dye A, Bridger G. AMD3100 plus G-CSF can successfully mobilize CD341 cells from non- Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin’s disease and multiple myeloma patients previously failing mobilization with chemotherapy and/or cytokine treatment: compassionate use data. Bone Marrow Transplant. 2008; 41 (4) : 331–338.
18 - DiPersio JF, Micallef IN, Stiff PJ, Bolwell BJ, Maziarz RT, Jacobsen E, Nademanee A, McCarty J, Bridger G, Calandra G; 3101 Investigators. Phase III prospective randomized double-blind placebo-controlled trial of plerixafor plus granulocyte colony-stimulating factor compared with placebo plus granulocyte colony-stimulating factor for autologous stem-cell mobilization and transplantation for patients with non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2009; 27 (28) :4767–4773.
19 - DiPersio JF, Stadtmauer EA, Nademanee A, Micallef IN, Stiff PJ, Kaufman JL, Maziarz RT, Hosing C, Früehauf S, Horwitz M, Cooper D, Bridger G, Calandra G; 3102 Investigators. Plerixafor and G-CSF versus placebo and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells
for autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Blood 2009; 113 (23) :5720–5726.
51
20 - D’Addio A, Curti A, Worel N, Douglas K, Motta MR, Rizzi S, Dan E, Taioli S, Giudice V, Agis H, Kopetzky G, Soutar R, Casadei B, Baccarani M, Lemoli RM. The addition of plerixafor is safe and allows adequate PBSC collection in multiple myeloma and lymphoma patients poor mobilizers after chemotherapy and G-CSF. Bone Marrow Transplant. 2011; 46 (3) :356–363.
21 - Pusic I, Jiang SY, Landua S, Uy GL, Rettig MP, Cashen AF, Westervelt P, Vij R, Abboud CN, Stockerl-Goldstein KE, Sempek DS, Smith AL, DiPersio JF. Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for autologous transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 ; 14 (9) : 1045–1056.
22 - Jantunen E, Varmavuo V, Juutilainen A, Kuittinen T, Mahlamäki E, Mäntymaa P, Nousiainen T. Kinetics of blood CD34(+) cells after chemotherapy plus G-CSF in poor mobilizers: implications for pre-emptive plerixafor use. Ann Hematol. 2012; 91 (7) : 1073– 1079.
23 - Chabannon C, Bijou F, Miclea JM, Milpied N, Grouin JM, Mohty M. A nationwide survey of the use of plerixafor in patients with lymphoid malignancies who mobilize poorly demonstrates the predominant use of the “ondemand” scheme of administration at French autologous hematopoietic stem cell transplant programs. Transfusion 2015; 55 (9) :2149– 2157.
24 - Cheng J, Schmitt M, Wuchter P, Buss EC, Witzens-Harig M, Neben K, Hundemer M, Hillengass J, Alexi R, Goldschmidt H, Chen BA, Ho AD, Schmitt A. Plerixafor is effective given either preemptively or as a rescue strategy in poor stem cell mobilizing patients with multiple myeloma. Transfusion 2015; 55 (2) :275–283.
25 - Sanchez-Ortega I, Querol S, Encuentra M, Ortega S, Serra A, Sanchez-Villegas JM, Grifols JR2, Pujol-Balaguer MM2, Pujol-Bosch M2, Martí JM3, Garcia-Cerecedo T4, Barba P5, Sancho JM6, Esquirol A7, Sierra J7, Duarte RF1. Plerixafor in patients with lymphoma and
52
multiple myeloma: effectiveness in cases with very low circulating CD34+ cell levels and preemptive intervention vs remobilization. Bone Marrow Transplant. 2015;50 (1) :34–39. 26 - Worel N, Fritsch G, Agis H, Böhm A, Engelich G, Leitner GC, Geissler K, Gleixner K, Kalhs P, Buxhofer-Ausch V, Keil F, Kopetzky G, Mayr V, Rabitsch W, Reisner R, Rosskopf K, Ruckser R, Zoghlami C, Zojer N, Greinix HT. Plerixafor as preemptive strategy results in high success rates in autologous stem cell mobilization failure. J Clin Apher. 2017; 32 (4) : 1- 11
27 - Uy GL, Costa LJ, Hari PN, Zhang MJ, Huang JX, Anderson KC, Bredeson CN, Callander NS, Cornell RF, Perez MA, Dispenzieri A, Freytes CO, Gale RP, Garfall A, Gertz MA, Gibson J, Hamadani M, Lazarus HM, Kalaycio ME, Kamble RT, Kharfan-Dabaja MA, Krishnan AY, Kumar SK, Kyle RA, Landau HJ, Lee CH, Maiolino A, Marks DI, Mark TM, Munker R, Nishihori T, Olsson RF, Ramanathan M, Rodriguez TE, Saad AA, Savani BN, Schiller GJ, Schouten HC, Schriber JR, Scott E, Seo S, Sharma M, Ganguly S, Stadtmauer EA, Tay J, To LB, Vesole DH, Vogl DT, Wagner JL, Wirk B, Wood WA, D'Souza A. Contribution of chemotherapy mobilization to disease control in multiple myeloma treated with autologous hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2015; 50 (12) 1513-8
28 - Benyamini N, Avivi I, Dann EJ, Zuckerman T, Lavi N, Katz T. Comparison of engraftment following different stem cell mobilization modalities in patients with multiple myeloma treated with a uniform induction regimen containing bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone. Ann Hematol. 2017 ; 96 (3) : 461-467.
29 - Varmavuo V, Mäntymaa P, Silvennoinen R, Nousiainen T, Kuittinen T, Jantunen E. CD34+ cell subclasses and lymphocyte subsets in blood grafts collected after various mobilization methods in myeloma patients. Transfusion 2013 ; 53 (5) : 1024-32.
53
30 - Valtola, J, Silvennoinen R, Ropponen A, Siitonen T, Säily M, Sankelo M, Terävä V, Putkonen M, Kuittinen T, Pelkonen J, Mäntymaa P, Remes K, Varmavuo V, Jantunen E. Blood graft cellular composition and posttransplant outcomes in myeloma patients mobilized with or without low-dose cyclophosphamide: a randomized comparison. Transfusion 2016; 56 (6) : 1394-401.
31 - Zhao J, Edgren G, Stanworth SJ. Is there a standard-of-care for transfusion support of patients with haematological malignancies? Curr Opin Hematol. 2017 ; 24 : 1-6.
32 - Kiss JE, Rybka WB, Winkelstein A, deMagalhaes-Silverman M, Lister J, D'Andrea P, Ball ED. relationship of CD34+ cell dose to early and late hematopoiesis following autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 1997 ; 19 (4) : 303-10.
33 - Siena S, Schiavo R, Pedrazzoli P, Carlo-Stella C. therapeutic relevance of CD34 cell dose in blood cell transplantation for cancer therapy. J Clin Oncol 2000 ; 18 (6) : 1360-77.
34 - Duggan PR, Guo D, Luider J, Auer I, Klassen J, Chaudhry A, Morris D, Glück S, Brown CB, Russell JA, Stewart DA. predictive factors for long-term engraftment of autologous blood stem cells. Bone Marrow Transplant. 2000 ; 26 (12) 1299-304.
35 - Solá C, Maroto P, Salazar R, Mesía R, Mendoza L, Brunet J, López-Pousa A, Tabernero JM, Montesinos J, Pericay C, Martínez C, Cancelas JA, López-López JJ. Bone Marrow Transplantation : Prognostic Factors of Peripheral Blood Stem Cell Mobilization with Cyclophosphamide and Filgrastim (r-metHuG-CSF): The CD34+ Cell Dose Positively Affects the Time to Hematopoietic Recovery and Supportive Requirements after High-Dose Chemotherapy. Hematology. 1999 ; 4(3) : 195-209.
36 - Stiff PJ, Micallef I, Nademanee AP, Stadtmauer EA, Maziarz RT, Bolwell BJ, Bridger G, Marulkar S, Hsu FJ, DiPersio JF. Transplanted CD34+ Cell Dose Is Associated with Long- Term Platelet Count Recovery following Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplant
54
in Patients with Non-Hodgkin Lymphoma or Multiple Myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17 (8) : 1146-1153.
37 - Jantunen E, Fruehauf S. Importance of blood graft characteristics in auto-SCT: implications for optimizing mobilization regimens. Bone Marrow Transplant. 2011 ; 46 (5) : 627-35.
38 - Saraceni F, Shem-Tov N, Olivieri A, Nagler A. Mobilized peripheral blood grafts include more than hematopoietic stem cells: the immunological perspective. Bone Marrow Transplant. 2015 ; 50 (7) : 886-91.
39 - Hiwase DK, Hiwase S, Bailey M, Bollard G, Schwarer AP. Higher infused lymphocyte dose predicts higher lymphocyte recovery, which in turn, predicts superior overall survival following autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008; 14 (1) : 116-24.
40 - Porrata LF, Gertz MA, Inwards DJ, Litzow MR, Lacy MQ, Tefferi A, Gastineau DA, Dispenzieri A, Ansell SM, Micallef IN, Geyer SM, Markovic SN. Early lymphocyte recovery predicts superior survival after autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma or non-Hodgkin lymphoma. Blood 2001; 98 (3) : 579-85.
41 - Kim H, Sohn HJ, Kim S, Lee JS, Kim WK, Suh C. Early lymphocyte recovery predicts longer survival after autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2006 ; 37 (11) : 1037-42.
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RESUME
Nous avons réalisé une étude rétrospective de revue de sortie d’aplasie, constituée de 188 patients atteints de myélome multiple (MM) autogreffés au CHU de GRENOBLE, depuis 7 ans, afin de permettre une évaluation de l’activité, d’identifier les facteurs pouvant influencer cette sortie d’aplasie et améliorer les pratiques cliniques. En analyse univariée, l’âge à la greffe, le sexe, le type de MM, le statut de la maladie, la richesse du greffon en CD34+/kg avant et après congélation, le nombre de produits sanguins transfusés et le statut transfusionnel du patient avant l’autogreffe n’ont pas d’impact. Deux variables, les patients non inclus dans un protocole de recherche clinique (p=0,009) et la mobilisation en état hématologique stable (p=0,034) sont significatives et sont des facteurs de bon pronostic pour une sortie précoce d’aplasie. Le point commun est l’utilisation protocolaire quasi exclusive de l’Endoxan® de mobilisation. Au vu de nos résultats et des données de la littérature, pour les patients traités ‘‘hors protocole’’, nous proposons de réaliser le recueil en état hématologique stable avec mobilisation par G-CSF seul. Nous avons aussi montré que la richesse du greffon avant congélation > 5 x 106 cellules CD34+/kg présente un avantage significatif en terme de besoin transfusionnel (p=0,006). Notre étude fait apparaitre un lien entre la qualité de reconstitution hématopoïétique et le nombre de cellules CD34+ injectées après décongélation, mais ce point mérite des études complémentaires. Le plan d’analyse proposé permet un suivi multiparamétrique du mois suivant l’intensification, pouvant contribuer à une meilleure maîtrise de l’activité de greffe autologue.
Mots – clés : myélome multiple - autogreffe - sortie d’aplasie – cellularité des greffons – mobilisation – facteurs pronostiques
We retrospectively analyzed a total of 188 autologous stem cell transplantations (ASCT) performed in patients with multiple myeloma (MM), at Grenoble Hospital, between January 2010 and April 2017, in order to evaluate clinical activity and identify factors affecting hematopoietic recovery. In the univariate analysis, age, gender, MM type, disease status, CD34+ cell doses before or after cryopreservation, transfusion requirement were not statistically significant, on time to neutrophil engraftment. Only 2 factors, patients not included in clinical assays (p=0,009) and mobilization modalities with G-CSF alone (p=0,034) are statistically significant and prognostic factors for early engraftment. Our analyses confirm previous findings that patients may be mobilized with G-CSF alone, so we propose this mobilization regimen for patients not included in clinical assay. We also demonstrate that a CD34+ cell dose > 5 x 106 before cryopreservation, is required to reduce transfusion requirement (p=0,006). Our study showed a linear correlation between hematopoietic recovery and CD34+ cell dose infused after cryopreservation but more studies are required to confirm this point.
Key words: multiple myeloma - autologous stem cell transplantation – hematopoietic recovery - cell dose – mobilization – prognostic factors