Impact du diabète sur l’activité métabolique des CYP450s

En clinique, il a été observé que les patients diabétiques présentent des réponses hautement variables à certains médicaments.257-262 _{La physiopathologie du DT2 est liée à un} statut inflammatoire, soit une augmentation de cytokines pro-inflammatoires chez les patients affectés.249-252 _{Il a été démontré que l’inflammation modulait l’activité des CYP450s.}154,155,238- 241 _{Ceci supporte que la variabilité dans la réponse aux médicaments observée chez les} diabétiques en clinique puisse être expliquée en partie par une modulation de leur capacité à métaboliser les médicaments. En effet, la présence d’inflammation chez les diabétiques affecterait le métabolisme des médicaments via les CYP450s, lesquelles sont sensibles à certains des marqueurs inflammatoires impliqués dans la physiopathologie du DT2. Tel qu’observé dans des modèles précliniques et cliniques, la présence de la maladie pourrait donc affecter l’activité métabolique des isoformes des CYP450s de manière significative.

La prévalence du diabète étant en constante augmentation, les coûts sociétaux de la maladie explosent et un intérêt grandissant est attribué au DT2.263-266 _{Plusieurs études sur} l’impact du diabète sur les enzymes du métabolisme des médicaments ont été réalisées dans divers modèles de rats et souris. Or, les résultats de phénotypage des CYP450s obtenus chez la souris et le rat semblent inconsistants, en plus de dépendre du modèle de diabète utilisé (génétique ou obtenu par la diète).267-279 _{De manière générale, les études d’expression et} d’activité des CYP450s dans des modèles du diabète induits par la diète chez la souris s’accordent sur une diminution des niveaux d’expression et d’activité du cyp3a.267,268,273,276-278 Une diminution du CYP3a est aussi observée chez un modèle du diabète induit par la diète chez le rat.279 _{Les résultats sur les niveaux de cyp2b, cyp2c et cyp2d sont davantage variables. De} plus, ces isoformes ont moins été étudiées dans le contexte du diabète, bien que leurs activités

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apparaissent diminuées dans des modèles du diabète induits par la diète chez la souris.273,276 _Les effets du diabète sur les CYP450s observé dans des modèles génétiques chez le rat et la souris sont différents et hautement variables.270-272,274,275 _{En contradiction avec le modèle induit par la} diète, les modèles génétiques du diabète semblent plutôt suggérer une augmentation du cyp3a.270,274,275 _{Certaines études rapportent aussi que l’effet de la maladie sur les CYP450s serait} tissu spécifique en plus d’être isoforme-spécifique.269,273,275

Dans notre laboratoire, Maximos et al. ont caractérisé les effets du DT2 sur l’expression et l’activité métabolique des CYP450s dans un modèle de souris obèses-diabétiques induit par la diète.273 _{Au total l’activité métabolique de 7 isoformes a été évaluée et l’expression relative} d’ARNm de 15 isoformes des CYP450s a été mesurée au niveau hépatique, mais aussi dans les reins, les poumons et les cœurs. L’influence différentielle du DT2 sur les CYP450s des différents organes a donc pu être évaluée dans cette étude. L’article intégral se trouve en annexe 2 de cette thèse. En bref, les niveaux d’expression du cyp3a étaient réduits significativement chez les souris obèses-diabétiques d’un facteur de 2 à 14 fois au niveau du foie et de plus de 2 fois au niveau du rein. Cette réduction marquée de l’ARNm du cyp3a s’est reflétée dans les niveaux d’activité métabolique. En effet, des incubations du substrat-marqueur du cyp3a, le midazolam, dans les microsomes de foie et de rein des souris obèses-diabétiques a montré une réduction significative de l’activité métabolique d’environ 80% par rapport au groupe contrôle. Un autre point important de cette étude est que l’activité des isoformes des familles cyp2b et cyp2 était réduite dans tous les organes chez le modèle diabétique de souris, à l’exception du métabolisme de tolbutamide dans les microsomes de rein. Aucun impact ou seulement une influence mineure du DT2 a été observée pour les autres isoformes des CYP450s testées.273 _En

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résumé, les rapports chez l’animal s’accordent pour suggérer une modulation tissue- et isoforme-spécifique des CYP450s par le diabète.269,273,275

Bien que l’intérêt se soit développé dans les dernières années, les études caractérisant l’impact du DT2 sur l’activité métabolique des différentes isoformes des CYP450s chez l’humain restent plutôt rares. Le CYP3A4/5 a été caractérisé dû à son importance dans le métabolisme de plusieurs médicaments en clinique et à son abondance relative dans le foie et l’intestin.35,80,280 _{Les études semblent s’accorder sur une diminution de l’expression et/ou} activité du CYP3A4/5 en présence du DT2.277,281,282 _{En clinique, il a été rapporté que le DT2} n’influencerait pas l’activité métabolique du CYP1A2 tel que mesuré avec les substrats caféine et théophylline.283-285 _{Par contre, une autre étude a mesuré une augmentation du métabolisme de} la caféine chez des patients avec le DT2.286 _{Dans une étude de métabolisme, le DT2 n’a montré} aucun effet sur l’activité du CYP2D6 après l’administration d’une dose de dextrométhorphane.283 _{L’effet du DT2 sur l’activité du CYP2C9 chez l’humain est très peu} étudié. Une étude a montré que le métabolisme d’une dose de tolbutamide, substrat-marqueur du CYP2C9, était semblable chez des sujets normaux et diabétiques.287 _{Le CYP2E1 est très} étudié dans les contextes pathologiques pour son rôle dans le développement de certaines maladies.288 _{Bien que l’effet semble dépendre du statut obèse, de l’avancement et du contrôle} de la maladie, l’induction du CYP2E1 par le DT2 a été répertoriée dans plusieurs études.282,289- 291 _{Une étude a démontré que l’obésité était un facteur confondant dans l’augmentation de} l’activité du CYP2E1, puisque les sujets non obèses avec DT2 présentaient des niveaux d’activité semblables aux sujets non diabétiques, alors que les sujets obèses, peu importe leur statut diabétique, présentaient une augmentation du CYP2E1.290

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Seul un petit nombre d’études sont disponibles sur les effets du DT2 sur l’activité des CYP450s chez l’humain. Pourtant, cette population est sujette à une grande variabilité dans la réponse aux médicaments qui pourrait être due à leur capacité à les métaboliser. Le DT2 a d’ailleurs été associé à la réponse à divers médicaments entre autres le clopidogrel, la warfarine, la cyclosporine, le tacrolimus, le nisoldipine et les statines.259,281,292-296 _{Davantage de recherche} sur l’influence du DT2 sur le métabolisme des médicaments sont nécessaires afin de mieux comprendre la variabilité dans la réponse aux traitements et éventuellement améliorer les approches thérapeutiques et doses utilisées dans cette population de patients.