IMPACT DES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE : 1.Impact sur la survie des patients :

Avant l’ère des ITK, l’association de l’interféron et de l’aracytine, mal tolérée par les patients, était considérée comme le traitement le plus efficace de la LMC et la survie était approximativement estimée à cinq ans. Avec l’introduction de l’Imatinib, qui s’est montré d’une efficacité inédite, la situation thérapeutique des patients atteints de la LMC a radicalement changé (Tableau 3).

L’Imatinib, avec une tolérance très satisfaisante par rapport à l’association interféron + aracytine, a considérablement amélioré le pronostic des patients atteints de la LMC et a prolongé significativement leur durée de vie [87,88].

On estime actuellement la médiane de survie globale des patients atteints de la LMC en phase chronique à 25 ans environ. De ce fait, l’Imatinib a converti la LMC d’un cancer fatal à une condition chronique gérable. La plupart des patients peuvent donc bénéficier d’une très bonne qualité de vie en dépit de leur maladie chronique, ce qui leur permet de mener une vie normale et de rester professionnellement actifs.

Tableau 3: La LMC avant et après l’ère des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) [89].

Paramètre Pré-imatinib Post-imatinib

Cours de la maladie Pronostic

Taux de survie à 10 ans

Traitement de première intention

Traitement de deuxième intention

Fatal Mauvais 10 % IFN Allogreffe ? Indolent Excellent 84-90 % Imatinib Nilotinib Dasatinib Nouveaux ITK Allogreffe

Cependant, l’Imatinib n’est pas curatif que chez un très faible nombre de patients et une prise continue du traitement est nécessaire.Un des inconvénients de l’Imatinib et des ITK de deuxième gènération est leur effet tératogène susceptible lors d’une administration au cours la grossesse (c’est qu’ils ne doivent pas être administrés pendant la grossesse en raison d’un risque potentiel pour le fœtus) ainsi qu’une contraception efficace qui doit être mise en place tout au long du traitement [90]. Cependant, une étude récente suggère que dans un modèle murin, le traitement par l’Imatinib ne réduit pas la fertilité [91].

2. Impact sur les systèmes de santé :

La LMC représente 7 à 15 % des leucémies chez l’adulte. C’est une pathologie rare qui touche environ dix nouveaux cas par an pour un million d’habitants et sa prévalence augmente avec l’âge [92]. L’Imatinib, le Dasatinib

et le Nilotinib sont extrêmement efficaces pour bloquer la progression de la maladie et prolonger la survie des patients atteints de la LMC. Ainsi, la diminution nette du taux de mortalité des patients atteints de la LMC et traités par les ITK, a aboutit à une nette augmentation spectaculaire de la prévalence de la LMC dans le monde entier [93].Cependant, ces ITK ne peuvent pas éradiquer la LMC car la plupart des patients qui arrêtent le traitement vont rechutent rapidement. Ainsi, ces patients doivent poursuivre le traitement pendant toute leur vie, et de ce fait, cette maladie est devenu une maladie chronique que le patient doit gérer à vie [94].En conclusion, cette thérapie ciblée de la LMC a totalement transformé le pronostic, mais a rendu plus complexe la prise en charge thérapeutique. Une préoccupation majeure de ces nouvelles molécules est leur coût élevé qui est un véritable problème pour les systèmes de soins de santé.Le traitement de la LMC est devenu actuellement un énorme fardeau financier dans les systèmes de santé. Dans beaucoup de pays, un pourcentage significatif du budget de la santé est consacré à la thérapie de la LMC qui est essentiellement une maladie rare.

3. Impact sur le traitement d’autres cancers:

L’activité remarquable de l’Imatinib dans la LMC a permis de tester son utilisation dans d’autres tumeurs présentant une tyrosine kinase avec une activité dérégulée. En fait, l’Imatinib a montré une efficacité remarquabledans le traitement de diverses maladies exprimant une protéine à activité tyrosine kinase anormalement hyper-activée et sensible à l’Imatinib (ABL, c-kit ou PDGFR). En plus des patients atteints de la LMC, l’utilisation de l’Imatinib est envisagée actuellement dans letraitement des patients atteints des syndromes myélodysplasiques et myéloprolifératifs, des patients atteints du syndrome

hyperéosinophilique associé à des réarrangements du gène PDGFR,et des patients atteints de la leucémie aiguë lymphoïde associée au chromosome Philadelphie [95,96].Grâce à son ciblage du c-kit, l’Imatinib est aussi indiqué aux patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales exprimant cette kinase à la surfacedes cellules tumorales [97,98]. L’efficacité du traitement par l’Imatinib contre ces tumeurs a démontré la validité du concept du traitement ciblé sur une anomalie moléculaire essentielle pour la transformation des cellules.

En résumé, les ITK ont ouvert une nouvelle ère, non seulement dans le traitement de la LMC, mais aussi dans le traitement d’autres affections malignes.

4. Impact sur la recherche scientifique :

La découverte du chromosome Philadelphie associé à la LMC a permis la clarification du rôle du Bcr-Abl dans le développement de cette maladie. Cette avancée a permis par la suite la découverte de l’Imatinib, un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase du produit de l’oncogène Bcr-Abl. Ainsi, il s'agit d’un médicament issu des connaissances accumulées par la recherche fondamentale sur les mécanismes de la transformation tumorale de la LMC. Cela aencouragé l’industrie pharmaceutique à investir considérablementdans la recherche fondamentale pour développer de nouvelles thérapeutiques ciblées pour favoriser la découverte de nouvelles molécules destinées au traitement d’autres maladies.La recherche fondamentale concernant le traitement de la LMC par l’Imatinib et son mode d’action avait aussi un grand impact sur l’élaboration des outils diagnostiques et sur la compréhension des bases moléculaires de la résistance a` l’Imatinib. L’apparition de résistance et l’absence de réponse

thérapeutique, malgré la faible proportion des patients présentants ses effets, a motivé le développement d’autres ITK de deuxième génèration (Nilotinib et Dasatinib) qui sont plus puissants chez les patients en échec de l’Imatinib. Le fait que la mutation T315I n’est pas toujours sensible à ces trois inhibiteurs favorise des essais avec une troisième génération des inhibiteurs tels que le Ponatinib, qui cible cette mutation évoquant un problème thérapeutique majeur.

IV.L'UTILITE DES INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DANS