En période in utero et au cours des premières semaines de vie chez la souris, la croissance est majoritairement contrôlée par le système IGF, indépendamment de l’hormone de croissance (Powell-Braxton, L. et al., 1993). Au cours de cette période, l’IGF-1 est fortement contrôlé par la nutrition et notamment l’apport protéique (Fontana, L. et al., 2008). En ce sens, il a été montré qu’un défaut des apports nutritionnels au fœtus au cours de la gestation pouvait induire un retard de croissance intra-utérin (RCIU). De même, la restriction protéique induit également un RCIU. Ceci a notamment été associé avec une diminution des taux circulants en IGF-1 (Setia, S. et al., 2009) et une augmentation de l’IGFBP-1 dans le cas d’une diminution de l’apport nutritionnel et de l’insulinémie (Donahue, S. P. et al., 1989; Fall, C. H. et al., 1995; Holt, R. I., 2002; Lewitt, M. S. et al., 2014).
Il est important de noter que la chronologie de maturation des organes est différente entres les Hommes et le modèle murin. En effet, le modèle murin est immature à la naissance et les organes continuent de se développer en période postnatale précoce. Ainsi la lactation chez la souris s’apparente plus à l’environnement en fin de gestation chez l’homme pour de nombreux systèmes.
On considère que 62% du poids de naissance résulte de l’environnement intra-utérin, contre 20% et 18% pour les gènes maternels et paternels respectivement (Holt, R. I., 2002). Chez l’Homme, le RCIU touche 3 à 7% des naissances dans les pays développés et se caractérise par une cassure de la courbe de croissance in utero et un fœtus petit pour l’âge gestationnel (SGA, small for gestational age) (Pladys, P., Labarthe, C., 2003). L’hypotrophie est définie en France par une biométrie à l’échographie inférieure au 10ème percentile (Figure 21), une cassure de la courbe de croissance, un poids de naissance inférieur à 2,5kg et/ou une taille à la naissance inférieure à 2 déviations standards (2DS) (Platz, E. et al., 2008; Rosenberg, A., 2008).
42 On distingue deux types d’hypotrophie. L’hypotrophie asymétrique qui se caractérise par un périmètre crânien plus important par rapport au poids corporel, ce qui indique une croissance cérébrale relativement conservée par rapport au reste du corps. Elle résulte le plus souvent d’une pathologie vasculaire intervenue au 3ème trimestre de grossesse ou d’une altération de l’apport nutritionnel au cours d’une période définie. L’hypotrophie symétrique est quant à elle caractérisée par une diminution homogène de la biométrie. Elle résulte généralement d’une altération de l’apport alimentaire intervenant dès le début de la grossesse (Pladys, P., Labarthe, C., 2003; Rosenberg, A., 2008).
Les causes du RCIU peuvent être d’origine maternelle, fœtale ou environnementale avec une composante génétique, vasculaire, ou nutritionnelle. Les causes de RCIU sont variables, avec pour 45% des cas une diminution des échanges fœtaux maternels. Ceci induit une diminution de l’apport maternel au fœtus en nutriment et/ou en oxygène. Une diminution des échanges est observée au cours de famine, de la prise de tabac, stress, alcool, drogue, ou d’une vascularisation altérée au niveau du placenta. Vingt-cinq pourcents des cas sont engendrés par des anomalies au niveau fœtal (Campus National de Gynécologie Obstétrique, C. N. G. O. F., 2006). Cependant, pour 30% des cas l’origine reste inconnue (Leger, J.).
Les complications à court terme peuvent être graves pour le fœtus. En effet, le RCIU augmente les risques de mort fœtale et néonatale. Pour cette dernière période, on observe une augmentation du risque d’asphyxie périnatale, d’hypertension et d’hémorragie pulmonaire, d’hypothermie et d’altération de la glycémie à la naissance (McIntire, D. D. et al., 1999; Froen, J. F. et al., 2004; Rosenberg, A., 2008). Suite à un diagnostic de RCIU, si le maintien de la grossesse ne permet plus d’améliorer la survie fœtale, le déclenchement de l’accouchement ou une césarienne peut être réalisée. Si l’accouchement est réalisé avant 32 semaines de gestations un traitement par glucocorticoïdes peut être administré afin d’assurer la maturation des poumons du nouveau-né. A la naissance, un apport nutritionnel important est administré afin d’assurer un maintien de la vitesse de croissance fœtale optimal, avec un retour à une taille normale et un bon développement cérébral.
43 Durant les premières années de vie, 90% des enfants nés avec un RCIU présentent un rattrapage de leur croissance. Seul 10% des enfants nés avec un RCIU présentent un défaut de croissance qui persiste à l’âge adulte (Leger, J.). Les mécanismes permettant ce rattrapage de croissance ne sont pas connus. En revanche, il a été observé qu’un rattrapage précoce de la croissance était associé à une susceptibilité accrue de développer des pathologies de type cardio-métabolique à l’âge adulte (Levy-Marchal, C. et al., 2004; McMillen, I. C. et al., 2005; Beltrand, J. et al., 2008).
Le laboratoire a précédemment montré qu’une altération transitoire de la nutrition chez la souris au cours de la lactation était associée à une altération de la croissance, impliquant une altération de la mise en place de l’axe somatotrope, et de la susceptibilité aux pathologies ultérieures. Ces souris présentent à l’âge adulte une altération de l’expression du GHRH hypothalamique, des contenus hypophysaires de GH associés à une hypoplasie hypophysaire en cellule somatotrope, et à une diminution de l’IGF-1 plasmatique. Cependant, l’ontogenèse des neurones hypothalamiques et des progéniteurs hypophysaires débute durant la période fœtale (Caqueret, A. et al., 2006). Aussi, il est également possible qu’une altération de la signalisation IGF-1 durant la période de développement fœtal puisse également influencer la mise en place de l’axe somatotrope et programmer son activité ultérieure et la croissance de l’organisme.