Les cytokines telles que l’IL-2 ou l’IFNα peuvent être utilisées en situation adjuvante au stade 2 du mélanome si l’indice de Breslow est supérieur à 1,5 mm et/ou en cas d’ulcération selon les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) de 2012. Les cytokines sont des
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molécules qui, au niveau physiologique, stimulent le système immunitaire. L’IFNα possède notamment des effets anti-prolifératifs, anti-angiogéniques et augmente l’infiltrat tumoral en lymphocytes T CD4+ (Di Trolio et al., 2015). Cependant, le rapport bénéfice-risque faible ainsi que les effets indésirables importants de ces molécules font qu’elles sont de moins en moins utilisées en thérapie.
Le T-VEC ou Talimogene Laherparepvec a une AMM européenne mais n’est pas utilisé en France. Des essais cliniques sont en cours pour déterminer sa place dans la stratégie thérapeutique en association ou non avec d’autres thérapies. Aux Etats-Unis, la FDA a autorisé sa mise sur le marché en 2015 pour le traitement du stade III non résécable en injection intra-tumorale. T-VEC est un virus oncolytique génétiquement modifié à partir du virus HSV-1. Après injection intra-tumorale, le virus infecte les cellules tumorales et induit leur lyse. La lyse des cellules libère d’une part, des antigènes tumoraux et d’autre part, du GM-CSF. Tous ces éléments vont permettre le recrutement de cellules dendritiques et de lymphocytes au niveau de la tumeur afin de l’éliminer (Ott and Hodi, 2016).
Les mélanomes sont des tumeurs à fort potentiel immunogène. Les cellules de mélanomes expriment à leur surface des antigènes associés aux tumeurs capables d’induire une réponse immunitaire anti-mélanome. Différentes stratégies vaccinales ont donc été développées et testées afin de potentialiser la réponse immunitaire contre le mélanome. Ces stratégies ont d’abord été testées en utilisant des peptides antigéniques (gp100 et MAGE-1) mais n’ont pas eu de réelle efficacité sur la réponse anti-tumorale. Actuellement, les essais cliniques portent plutôt sur des stratégies de vaccination avec les cellules dendritiques en association avec d’autres thérapies. Les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices des antigènes aux lymphocytes. Après présentation de l’antigène, les lymphocytes sont activés et aboutissent à la formation de lymphocytes spécifiques de l’antigène présenté. Les cellules dendritiques ou leurs précurseurs sont prélevés sur le patient et mis en culture. Ces cellules sont ensuite « chargées » avec des antigènes de surface de mélanome « ex-vivo » et réinjectées au patient. Des essais sont en cours afin de cibler les cellules dendritiques « in
vivo » avec des anticorps conjugués à des antigènes tumoraux dirigés contre les marqueurs
spécifiques des cellules dendritiques (Bol et al., 2016).
Le transfert adoptif de lymphocytes infiltrant les tumeurs amplifiés, et traités « in vitro » par l’IL-2, a également constitué un échec dans la prise en charge thérapeutique du mélanome (Besser et al., 2010).
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Actuellement, les seules molécules immunomodulatrices ayant une AMM en France dans le traitement du mélanome sont les inhibiteurs des checkpoints immunologiques : les anticorps anti-CTLA-4 (ipilimumab) et anti-PD1 (pembrolizumab et nivolumab).
Le premier inhibiteur de checkpoint autorisé en 2011 a été l’anti-4, l’ipilimumab. CTLA-4 est un récepteur exprimé à la surface des lymphocytes T sur lequel se lient les ligands de co-stimulation CD80/CD86 exprimés à la surface des cellules présentatrices des antigènes et certaines cellules tumorales. La liaison CTLA-4 / CD80 ou CD86 induit des signaux inhibiteurs d’activation des lymphocytes T. L’utilisation d’anticorps anti-CTLA-4 empêche donc ce signal inhibiteur et induit la stimulation du système immunitaire. L’ipilimumab a montré une efficacité supérieure en comparaison à la chimiothérapie seule ou en association (Dequen et al., 2012). Cependant, au vu de sa toxicité par rapport aux anti-PD1, il n’est pas autorisé en 1ère ligne de traitement en monothérapie. L’ipilimumab en monothérapie est donc indiqué après échec d’une 1ère ligne de traitement par thérapie ciblée ou thérapie anti-PD1.
La liaison du récepteur PD-1 des lymphocytes à son ligand PD-L1 exprimé à la surface des cellules présentatrices d’antigènes induit une inhibition de l’activation des lymphocytes. PD-L1 est également exprimé à la surface de cellules tumorales. Ainsi, la tumeur peut empêcher la réponse immunitaire dirigée contre elle. L’utilisation d’anticorps monoclonaux anti-PD1 restaure donc la réponse immunitaire en levant l’inhibition de l’activation des lymphocytes par inhibition compétitive avec PD-L1. Le nivolumab a eu son AMM en 2015 suite à un essai clinique de phase III chez 418 patients avec un mélanome métastatique non BRAF-muté. Le résultat de l’essai a montré une amélioration du taux de survie globale à un an dans le groupe nivolumab de 42,1 % à 72,9 % par rapport au groupe dacarbazine (Robert et al., 2015a) (Figure 12).
Figure 12: Courbes de survie globale comparant la dacarbazine au nivolumab dans le traitement du mélanome métastatique non BRAF muté tiré de (Robert et al., 2015a)
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Le pembrolizumab a également été autorisé en 2015. L’essai KEYNOTE-006 a montré une amélioration de la PFS ainsi que de la survie globale du pembrolizumab par rapport à l’ipilimumab. De plus, dans cette même étude le pembrolizumab a montré moins de toxicités de haut-grades que l’anti-CTLA-4 (Robert et al., 2015b).
Du fait de leur plus faible toxicité, les anticorps anti-PD1 sont utilisés en monothérapie en 1ère ligne de traitement dans les mélanomes de stades III inopérables et stades IV quel que soit le statut mutationnel de BRAF. Cependant, ils ne sont indiqués chez les patients avec des tumeurs BRAF-mutées que lorsque leur évolution est lente et que les patients ne présentent pas d’altération de l’état général. L’association anti-PD1 et anti-CTLA-4 a montré une meilleure efficacité sur la survie globale par rapport aux anti-PD1 seuls et peut être proposée en 1ère ligne de traitement en cas de bon état général du patient et sans comorbidité (Wolchok et al., 2017). De nombreux essais cliniques sont en cours afin de tester de nouvelles molécules ou nouvelles associations thérapeutiques. Les différentes stratégies d’immunothérapies sont résumées dans la Figure 13 ci-dessous.
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En résumé, pour les stades de I à III, la chirurgie est le traitement de référence avec plus ou moins une chimiothérapie ou immunothérapie adjuvante. Pour les stades III inopérables et stades IV, la prise en charge est résumée dans la Figure 14 ci-dessous en privilégiant l’inclusion des patients dans des essais cliniques. En effet, malgré la mise sur le marché de molécules innovantes, qui permettent pour certains patients une rémission complète jusqu’à 2 ans après l’initiation du traitement, les rechutes restent le problème majeur de la prise en charge du mélanome. Beaucoup d’essais cliniques combinant les différentes thérapies sont en cours afin d’essayer d’enrayer l’apparition de mécanismes de résistance.