Les IM comme précurseurs de macrophages anti-inflammatoires au profil profibrotique

Nous avons montré au niveau transcriptomique qu’il existe pour les CM une signature de l’obésité. Ils modulent des gènes impliqués dans la migration cellulaire, l’adhésion, dans la réponse immunitaire et dans la régulation de leur métabolisme. Concernant la migration cellulaire cela est en accord avec l’up-régulation au niveau protéique des récepteurs : CCR5, CX3CR1, CCR2. Ce qui ferait des CM les précurseurs d’un grand nombre de macrophages dans les tissus inflammés. L’étude de leur transcriptome sous entend qu’ils sont impliqués dans le maintien de l’inflammation systémique de bas grade, ce que nous avons observé par la fonctionnalité accrue de TLR4 et TLR8 chez les CM obèses. De plus, ils up-régulent FPR2 un récepteur du SAA, un facteur pro-inflammatoire augmenté dans l’obésité. Il serait ainsi les précurseurs de macrophages inflammatoires de polarisation de type M1. Au niveau du transcriptome, nous n’avons pas trouvé pour les IM une signature de l’obésité aussi évidente que celle des CM ni au niveau fonctionnel où nous n’avons pas montré d’augmentation significative de la fonctionalité de TLR4 et de TLR8 par les IM de sujets obèses. Les IM up- régulent très fortement CISD1 ou MitoNEET, une protéine de la membrane externe de la mitochondrie dont l’expression est diminuée dans les tissus adipeux et hépatiques de souris DIO. Les mitochondries d’adipocytes sur-exprimant MitoNEET de souris transgéniques ont une activité respiratoire réduite associée à une diminution des dommages causés par les dérivés réactifs de l’oxygène et une augmentation de la production d’adiponectine. Des effets semblables ont été mesurés sur des hépatocytes sur-exprimant mitoNEET. De plus, ces cellules ont une capacité augmentée à stocker les lipides. Des souris transgéniques sur- exprimant MitoNEET et rendues obèses par une alimentation riche en graisse restent sensible à l’insuline (250). La concordance entre les modifications fonctionnelles des adipocytes et des hépatocytes sur-exprimant MitoNEET suggère des effets similaires sur la physiologie cellulaire dans d’autres tissus. Ainsi MitoNEET est une molécule dont l’action a des propriétés protectrices contre les acides gras en excès et elle est aujourd’hui considérée comme une cible thérapeutique pour le traitement du diabète de type II (251) (252). Une extrapolation aux monocytes indiquerait que les IM dans l’obésité par l’up-régulation de MitoNEET seraient capables de stocker les acides gras libres en excès et produiraient moins de ROS. Par l’accumulation de lipides, ils pourraient s’orienter vers un phénotype profibrotique, comme cela a été montré par la comparaison du transcriptome de macrophages spumeux et non spumeux chez des souris recevant une alimentation riche en graisses (253). Ce que corrobore l’analyse intégrative du transcriptome par IPA indiquant que les IM dans l’obésité favoriseraient la fibrose et la mort du tissu conjonctif. Ils pourraient donc être les précurseurs de macrophages profibrotiques infiltrant les tissus inflammés chez les sujets

obèses. Cette hypothèse est étayée par le fait qu’ils up-régulent aussi des récepteurs membranaires aux propriétés anti-inflammatoires (CCRL2 [chemokine (C-C motif) receptor- like 2] et MC1R [melanocortin 1 receptor]) (254) (255) (256) (données non présentées) mais reste à démontrer.

D. Le phénotype des NCM est un indicateur des altérations métaboliques

Il existe une corrélation positive entre le pourcentage de NCM et la glycémie, indépendante de la masse grasse (193). De plus, le degré d’expression par les NCM de CCR2 et CX3CR1 est négativement corrélé avec le taux d’HDL-c ; le degré d’expression de CSF-1R est positivement corrélé avec l’HOMA-IR et le degré d’expression de CCR5 est positivement corrélé avec le taux de triglycerides circulants et l’HOMA-IR (257). Ces corrélations existent pour les IM et les CM mais sont significativement moins fortes. Le phénotype des NCM serait donc un indicateur des altérations métaboliques associées à l’obésité. En vertu d’une plus faible up-régulation de l’expression de CCR5 et CCR2 par l’obésité associée au profil de base des NCM où ces deux récepteurs sont très faiblement exprimés, voir pas exprimés en ce qui concerne CCR2, les NCM auraient un plus faible potentiel migratoire que les IM et les CM. De plus, ils répondent plus fortement à la stimulation de TLR8 chez les sujets obèses. Ce qui est en accord avec les travaux de Cros et al. (237) qui ont montré que les NCM patrouillaient les endothéliums et répondaient de façon sélective aux virus et à des complexes immunologiques comprenant des acides nucléiques par une voie pro-inflammatoire TLR7- TLR8-MyD88-MEK. Ils seraient donc impliqués dans la surveillance des endothéliums et de la circulation grâce à l’up-régulation de récepteurs membranaires comme par exemple GPR132 (G protein-coupled receptor 132) capables de détecter des nutriments (258) (données non présentées). Ils participeraient de plus à l’inflammation systémique notamment par la production accrue d’IL-1β suite à une stimulation de TLR8 mais aussi par l’up-régulation de molécules pro-inflammatoires comme CXCL12 ou TCAR1 (tachykinin receptor 1) aussi appelé NK1-R (259) (260) (261) (Neurokinin-1 receptor) (données non présentées) dont le ligand SP, un neuropeptide pro-inflammatoire, est augmenté dans la sérum de souris DIO (262) et dans celui d’enfants obèses comparés à celui d’enfants témoins (23). L’up-régulation de CXCL12 confère aux NCM un rôle important dans le contrôle des populations de cellules immunitaires circulantes puisqu’elle intervient notamment dans la migration des cellules dentritiques et serait responsable de l’augmentation des mégacaryocytes, mais aussi de la