Im plications pathologiques

Certaines TTSP jo u en t des rôles im p o rtants d an s le développem ent de certaines p a th o ­ logies. Ces d ern ières in clu en t, e n tre autres, la p ro g ressio n d e la tu m o rig én è se, l’activ atio n des virus de l’influenza, la surdité et l’aném ie.

1.3.4.1 Progression de la tum origenèse

La croissance tu m o rale p u is la fo rm atio n d e m é ta sta se s sont in itiées et m a in te n u e s p ar différentes voies de signalisation qui co n trô le n t la dynam ique d u cytosquelette d an s les cellules tum orales ainsi q u e p ar la dégradation des jo n ctio n s intercellulaires e t de la m atrice extracellulaire (Friedl et Alexander, 2011). La capacité dégradative de ces cellules est favorisée p ar l’exploitation de l’activité de pro téases dérégulées. Plusieurs TTSP d o n t la m atriptase, la m atriptase-2, l’hepsine, TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 et DESC1 s o n t d érég u lées d a n s de nom breuses cellules tum orales (Choi eta l., 2009; W ebb eta l., 2011).

La m atrip tase est retrouvée e n surexpression d a n s différents types d e tu m e u rs é p ith é ­ liales, co m m e ceux du sein, d u côlon, d u foie, d u p o u m o n , d u m éso th éliu m , des ovaires et de la p ro ta te et est co n sid érée co m m e u n b io m a rq u e u r p o te n tie l p o u r le d ia g n o stiq u e et le p ro g n o stiq u e (U hland, 2006; Szabo et Bugge, 2008; List, 2009; Jin e ta l., 2006a; T anim oto etal., 2005; Kôbel etal., 2008; Tsai etal., 2008). La m atrip tase serait capable de prom ouvoir le développem ent et la progression du cancer en activant le précurseur de l’uPA (urokinase-type plasminogen activator) et de l’HGF {hepatocyte growth factor), tous les deux im pliqués dans la prom otion de la croissance tum orale invasive (Takeuchi etal., 2000; Lee, Dickson et Lin, 2000; U hland, 2006). De plus, la m a trip ta se p o u rra it favoriser l’invasion tissu laire en m o d u la n t l’ad h ésio n cellulaire p a r la d ég rad atio n d e c o m p o sa n te s d e la m atrice extracellulaire (Jin etal., 2006b) et en activant PAR-2, u n régulateur de l’inflam m ation et de l’adh ésion cellulaire (Bocheva e t a l, 2009).

U ne altératio n de l’expression de la m a trip ta se-2 d a n s le c an cer a é té re p o rté e d an s plu sieu rs études. C ertaines o n t d é m o n tré q u e les niveaux d ’expression de la m a trip ta se-2 é taien t augm entés chez des cellules tu m o rales (Odet, Verot e t M agueresse-B attistoni, 2006)

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et d ans le carcinom e des cellules canalaires du sein (Overall e t a l , 2004). Par contre, d ’autres é tu d es o n t d é m o n tré q u 'u n e a u g m e n ta tio n d e l’ex p ressio n de la m a trip ta se-2 ré d u it le pouvoir invasif ainsi q ue la m otilité des cellules tum orales (Sanders et a l, 2008) et est associée à u n pronostic favorable chez les p atien ts (Parr e t a l , 2007). Il y a peu d ’in fo rm atio n s su r les voies de signalisation p ar lesquelles la m atriptase-2 exerce ses fonctions d an s la progression de la tum origénèse, m ais il est suggéré qu e l’interaction entre la m atriptase-2, l’hém ojuvéline et la signalisation par BMP p e u t constituer un m écanism e potentiel p ar lequel la m atriptase-2 p o u rrait exercer ses effets su r les cellules cancéreuses (Sanders etal., 2010).

L’hepsin e est retrouvée e n surexpression dans les cancers de la p rostate, de l’ovaire, d e l’en d o m ètre et du rein (Webb e t a l , 2011). Elle est aussi considérée co m m e u n b io m arq u eu r p o te n tie l p o u r la d é tec tio n d u c an cer de la p ro sta te e t est associée à u n p ro n o stiq u e défavorable p o u r les p atients (Webb et a l, 2011). Dans la progression d u cancer, elle jouerait u n rôle d ans la m igration et l’invasion des cellules can céreu ses (Holt e t a l , 2010) en c au sa n t un e désorganisation de la m em b ran e basale p ar l’activation des précurseurs d u HGF (H erter e ta l, 2005) et de l’uPA (Moran e t a l , 2006) ainsi que p a r le clivage de la lam inine-332 (Tripathi e t a l , 2008).

Plusieurs études ont aussi soulignées l’im plication potentielles de TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 et DESC1 d ans la progression tum orale. TMPRSS2 a été identifié en surexpression au niveau d e la p ro sta te et p o ssé d e rait la cap acité d e cliver PAR-2 e t ainsi c o n trib u e r à la progression tu m orale (Wilson e t a l , 2005). TMPRSS3 e st retrouvé en surexpression d a n s les stades cliniques avancés d u c an cer de l’ovaire et p o u rrait servir com m e cible p o te n tie l p o u r la th érap ie ou en ta n t que m a rq u e u r p o u r le d iag n o stiq u e (Sawasaki e t a l , 2004). TMPRSS4 est im pliqué au niveau des cellules cancéreuses du pan créas d an s la form ation de m étastases et d ans l’invasion tum orale. Son niveau d ’expression corrèle avec son po ten tiel m étastatiq ue (W allrapp e t a l , 2000). F inalem ent, u n e d im in u tio n d e l’expression d e D ESCl e st o b serv ée dans les cancers épiderm oïdes de la tête et du cou (Lang et Schuller, 2001; Sedghizadeh et a l, 2006).

1.3.4.2 Activation des virus de l’influenza

La capacité de l’hém agglutinine (HA) des virus de l’influenza à m édier la fusion entre la m e m b ra n e virale et cellulaire lors de l’e n tré e d u virus d a n s la cellule d é p e n d du clivage d e HA (HA0) en deux sous-unités HAÏ et HA2 qui restent reliées p a r un p o n t disulfure (Bôttcher e t a l , 2006). Ce clivage se produit, chez les m am m ifères, p ar u n e protéase de l’h ô te pré sen te dans les voies respiratoires, m ais chez l’hum ain, cette protéase n’a pas encore été identifiée à ce jo u r (Bôttcher et a l, 2006).

Chez l’hum ain, plusieurs TTSP so n t exprim ées au niveau des voies respiratoires (HAT, TMPRSS2, TMPRSS4 e t MSPL) e t il a été d é m o n tré q u e ces différentes p ro té a se s é ta ie n t en

m esure de cliver l’hém agglutinine (Choi etal., 2009; Bertram etal., 2010). Ces TTSP p o u rraien t donc jo u er u n rôle im p o rtan t d an s l’infection p ar les virus d e l’influenza.

1.3.4.3 Surdité

Deux TTSP o n t été reliées à la surdité, TMPRSS3 et l’hepsine. Des m u ta tio n s a u n iveau du gène de TMPRSS3 causent u n e surdité congénitale autosom ale récessive (Scott etal., 2001) qui provoque la dégénérescence des cellules ciliées de la cochlée (Fasquelle etal., 2011). Dans le cas de l’h epsin e, la su rd ité p ro v o q u ée p a r so n a b se n c e sem b le liée à u n d é v e lo p p e m e n t a b erran t de la m e m b ra n e tectoriale d e la cochlée et à u n e d im in u tio n d e la m y élin atio n d u n e rf auditif (Szabo et Bugge, 2011).

1.3.4.4 Aném ie

Des m u tatio n s a u n iveau d u gène TMPRSS6 c o d a n t p o u r la m atrip tase-2 so n t re s p o n ­ sables d ’u n e form e d ’an ém ie déficiente e n fer et réfractaire à la th érap ie de p rise d e fer p a r voie orale (IRIDA, iron-refractory iron deficiency anemia) (Finberg etal., 2008). Le lien entre ce type d ’aném ie et la m atrip tase-2 a p erm is d ’identifier son rôle im p o rta n t d an s la régulation du fer d o n t il sera qu estio n à la section suivante.

1.4 La régulation du fer par la m atriptase-2