Illustration du rôle des biomarqueurs dans les essais cliniques pivots de

de phase III et le processus d’enregistrement : l’exemple de la mise

sur le marché de gefitinib (Iressa®) dans le traitement du cancer

bronchique non à petites cellules (CBNPC) en Europe

a. Introduction

Le cancer du poumon est la forme la plus courante de cancer puisque sa prévalence dans le monde est la plus élevée. Le taux de mortalité par cancer du poumon est le plus élevé parmi l’ensemble des cancers pour les hommes et c‘est le second taux de mortalité après le cancer du sein pour les femmes. Ainsi, en 2006 en Europe, on estimait à 386300 cas, le nombre de nouveaux cas de cancer du poumon

diagnostiqués et à 334800 décès le nombre de décès annuel causés par la maladie [76].

La majorité des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) avancés ou métastatiques

continuent à progresser malgré l’administration d’une chimiothérapie de première ligne et le pronostic reste réservé pour les patients. En l’absence de traitement, la survie moyenne de 4 à 5 mois.

Actuellement, hormis gefitinib (1^ère, 2^ème ou 3^ème ligne de traitement), la stratégie thérapeutique du CBNPC inclut les chimiothérapies à base de sels de platine et de bévacizumab (1^ère ligne de traitement), de docétaxel (2^ème ligne de traitement) ou les chimiothérapies à base de docétaxel associé au cisplatine (1^ère ligne de traitement), de pemetrexed (1^ère et 2^ème lignes de traitement) et d’erlotinib (2^ème et 3^ème lignes de traitement) [76].

Le facteur de croissance épidermique (EGF) et son récepteur (EGFR = HER1 = ErbB1]) ont été identifiés comme étant des facteurs importants dans le processus physiopathologique de la croissance cellulaire et de la prolifération des cellules normales et cancéreuses (figure 25), notamment dans le

doxorubicine + cyclophosphamide

paclitaxel + trastuzumab + ABT-888

Rémission clinique complète

N= 20-120

N= 20-120 paclitaxel + trastuzumab + AMG 655

Témoin : paclitaxel

paclitaxel + trastuzumab + AMG 386

paclitaxel + CP 751871 HER2+

HER2- Eligibilité des

patientes

Témoin : paclitaxel + trastuzumab

paclitaxel + HKI-272 10 années de suivi Exérèse chirurgicale N= 20-120 N= 20-120 N= 20-120

Analyse intermédiaires des biomarqueurs IRM Biopsie IRM Serum IRM Biopsie IRM Critère évaluation clinique Biopsie Serum

103 développement des cancers épithéliaux tel le CBNPC. La mutation activatrice de l’EGFR dans une cellule cancéreuse est un facteur important dans la croissance de la cellule tumorale par blocage de l’apoptose, augmentation de la production de facteurs angiogéniques et en facilitant les processus de métastase. L’inibition de l’activité du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) semble donc être une des cibles thérapeutiques possibles pour s’opposer à la progression du CNBPC [77].

Ainsi, au même titre que l’erlotinib, gefitinib est une petite molécule inhibitrice sélective de la tyrosine kinase associée au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Elle inhibe la

phosphorylation de la tyrosine par inhibition compétitive avec l’ATP. [77]

Figure 25: Voie de transduction du signal du facteur de croissance épidermique. Adapté de [77].

RAS, RAF : Oncogènes ; PI3K, MEK, ERK : Kinases

b. Parcours réglementaire suivi par géfitinib en Europe

Le promoteur avait déposé un premier dossier de demande d’AMM selon la procédure centralisée en février 2003 auprès de l’EMA pour géfitinib (Iressa®) dans l’indication : « traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique chez les patients réfractaires aux chimiothérapies à base de sel de platine et docetaxel ». A ce moment là, le géfitinib était déjà autorisé pour cette même indication au Japon depuis juillet 2002. Peu de temps après le dépôt de ce dossier auprès des autorités européennes, le géfitinib recevait une AMM par la FDA et par les autorités australiennes (avril-mai 2002). Néanmoins, sans que l’on dispose des détails, le dossier avait été jugé insuffisant lors de son examen par l’EMA. En conséquence, le promoteur avait retiré sa demande d’AMM avant de recevoir un avis négatif, en janvier 2005 [76].

Une seconde demande d’AMM pour le géfitinib (Iressa®) était déposée par le promoteur auprès de l’EMA en mai 2008 avec un intitulé d’indication souhaitée quelque peu modifié : «traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique chez les adultes aptes à recevoir une chimiothérapie supplémentaire après une première chimiothérapie à base de sel de

104 platine». Entre temps, le géfitinib avait été mis sur le marché dans 34 autres pays (Canada, Chine, Nouvelle-Zélande, Russie…) et le promoteur avait sollicité et obtenu des réunions d’avis scientifique avec l’EMA concernant la partie clinique du dossier en juin 2006 et en octobre 2006. La partie clinique du second dossier de demande d’AMM comportait alors les résultats d’une étude pivot de Phase III (INTEREST) qui n’était pas incluse dans le premier dossier, en plus des résultats des études déjà

présentées dans le premier dossier : IPASS, une étude de Phase III pour le géfitinib en tant que première ligne de traitement ; V-15-32 et Istana, deux études de Phase III et ISTANA, étude de Phase II de

sécurité. Au terme de cette procédure centralisée ayant comporté une réunion de clarification après émission de la liste de questions au jour 120 (« clarification meeting ») et une réunion d’explication orale après émission de la liste des questions en suspens au jour 180 (« oral hearing »), le CHMP a finalement accordé une opinion positive à la mise sur le marché du géfitinib en avril 2009 mais pour une indication différente de celle qui était requise par le promoteur : «IRESSA est indiqué chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou

métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR ». Cette indication finalement validée par le CHMP était en phase avec la conclusion de l’Avis scientifique de juin 2006 mentionnant « qu’une indication large et sans restriction serait problématique si le requérant n’était pas en mesure d’apporter des éléments supplémentaires relatifs au bénéfice clinique apporté dans la population générale des patients atteints de CBNPC . »

Au cours du paragraphe suivant, nous allons donc revenir en détail sur le programme clinique de Phase III mené pour le géfitinib. Nous nous efforcerons de souligner l’importance du

biomarqueur pharmacogénomique : « présence/absence de mutation pour EGFR » dans l’analyse de l’efficacité thérapeutique au cours de ces essais cliniques ayant abouti à une autorisation de mise sur le marché restreinte à la sous-population de patients exprimant ce biomarqueur. [76]

c. Description des essais cliniques pivots de Phase III et importance des

biomarqueurs pour ces études pivots

Tel que mentionné précédemment, le dossier d’enregistrement soumis comportait trois essais cliniques de phase III (figure 27):

• l’essai clinique IPASS dans le traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

• les essais cliniques ISEL et INTEREST chez les patients atteints de CBNPC prétraités.

Ces trois essais cliniques étaient soutenus par d’autres essais cliniques de Phase II et de Phase III réalisés sur des populations plus restreintes (V15-32, SIGN, ISTANA, IDEAL I, IDEAL II).

105 Essai clinique Phase Ligne de traitement Dosage géfitinib (N) Contröle (N) Critère principal Statut EGFR M connu (N) IDEAL I&II II 2^ème et 3^ème 250 mg vs 500mg od 424 0 - -

ISEL III 2^ème et 3^ème 250 mg od vs placebo 1129 563 SG 1,5% (26) INSTEP II 1^ère 250 mg od vs placebo 100 101 - -

INTEREST III 2^ème et 3^ème 250 mg od vs docetaxel 75mg/m²

733 733 SG 21,8%(249) V-15-32 III 2^ème et 3^ème 250 mg od vs

docetaxel 60mg/m² 245 244 - - SIGN II 2^ème 250 mg od vs docetaxel 75mg/m² 71 70 - - ISTANA II 2^ème 250 mg od vs docetaxel 75mg/m² 78 83 SSP -

IPASS III 1^ère 250 mg od vs

carboplatine/paclitaxel

609 608 SSP 35,9%(437) OPTIMAL III 1^ère 250 mg od vs

gemcitabine/cisplatine

159 150 SG 31,1%(96) Figure 26: Vue d’ensemble du programme clinique mené pour geftinib dans le traitement du CBNPC. D'après [76, 77].

Essai clinique IPASS

L’essai clinique IPASS était une étude réalisée dans une population enrichie selon des facteurs

biologiques identifiés lors des essais préalables ISEL et IDEAL comme suceptibles d’améliorer la réponse au traitement pour les patients traités par le géfitinib : sujets d’origine asiatique, femmes, non fumeurs. C’était un essai clinique randomisé, ouvert, réalisé dans des centres Asiatiques, comparant IRESSA à l’association carboplatine/paclitaxel chez des patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) dont l’histologie était de type adénocarcinome, non pré-traités. Dans la population ITT (N=1217), le gain absolu de la médiane de survie sans progression (SSP) (critère principal) par le géfitinib était de 0,1 mois par rapport au comparateur (5,8 mois pour le géfitinib et 5,7 mois pour le comparateur ; HR=0.74, IC95% [0.65-0.85], p<0.0001). Le pourcentage de réponses objectives au traitement était de 43% dans le groupe géfitinib et de 32% dans le groupe carboplatine associé au paclitaxel (p=0,0001). Néanmoins, la médiane de survie globale (SG) n’était significativement pas différente entre les deux groupes (18,6 mois dans le groupe IRESSA et 17,3 mois dans le groupe comparateur) [76].

L’essai clinique IPASS prévoyait une étude exploratoire pour des biomarqueurs d’intérêt. Ainsi, 683 patients parmi les 1217 patients randomisés avaient accepté de fournir un échantillon destiné à une étude exploratoire de biomarqueurs. Tous les biomarqueurs évalués se rapportaient au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) : évaluation du nombre de copies du gène EGFR par la technique de fluorescence avec hybridation in situ (FISH) (EGFR FISH), évaluation de la présence de mutation(s) du gène EGFR par séquençage de l’ADN selon la méthode de Sanger (EGFR M), évaluation du taux d’expression de la protéine EGFR (EGFR exp). A partir de seuil prédéfini préalablement pour chacun de ces biomarqueurs, les patients étaient alors classés comme ayant un statut positif ou négatif pour ces biomarqueurs (EGFR FISH+/EGFR FISH- ; EGFR M+/EGFR M- ; EGFR exp+/EGFR exp-) [76-77].

106 Une corrélation significative a alors pu être mise en évidence entre la réponse au traitement par le géfitinib et le profil de mutation de l’EGFR pour la survie sans progression. Ainsi, chez les patients ayant une mutation de l’EGFR (EGFR M+), un gain de 3,2 mois en valeur absolue sur la survie sans progression a été observé dans le sous-groupe géfitinib par rapport au groupe comparateur (9,5 mois et 6,3 mois ; HR = 0,48, IC95% [0,36-0,64], p <0,0001) alors que chez les patients sans mutation de l’EGFR (EGFR M-), la survie sans progression a été plus faible que dans le groupe comparateur (1,5 mois et 5,5 mois ; HR = 2,85, IC95%[2,05-3,98], p <0,0001). Dans une analyse a posteriori, le pourcentage de réponses au traitement a également été étudié en fonction du profil de mutation de l’EGFR et un constat similaire a pu être établi : un pourcentage de réponse (ORR) supérieur chez les patients EGRF M+ traités par le géfitinib (71,2% et 47,3% ; p=0,0001) et inférieur chez les patients EGRF M- traités par le géfitinib (1,1% et 23,5% ; p=0,0013). Une corrélation similaire a été observée entre le nombre de copies du gène EGFR (EGFR FISH) et la réponse au traitement concernant la survie sans progression chez les patients EGFR FISH+, mais la différence n’était pas statistiquement significative chez les patients EGFR FISH-. Une analyse a posteriori a alors été mise en place pour étudier s’il y avait un lien entre le profil du

biomarqueur EGFR FISH et le profil au biomarqueur EGFR M: la survie sans progression a été plus forte dans le groupe géfitinib que dans le groupe comparateur chez les patients EGFR FISH+ et EGFR

M+(HR=0,48, IC95%[0,34-0,67]) mais elle était significativement plus faible chez les patients EGFR FISH- et EGFR M+ (HR=3,85, IC95%[2,09-7,09]). Le biomarqueur EGFR FISH n’est donc pas considéré comme un biomarqueur adéquat pour prédire la réponse du patient au géfitinib. Enfin, aucune corrélation n’a pu être démontrée entre le statut du taux d’expression de la protéine EGFR (EGFR exp) et SSP ou ORR: le biomarqueur EGFR exp n’est donc pas un biomarqueur adéquat pour prédire la réponse du patient au géfitinib [76].

Essai clinique INTEREST

L’essai clinique INTEREST était un essai clinique randomisé ouvert de Phase III, ayant pour but de comparer l’efficacité du géfitinib (250mg) au docétaxel (75mg/m²) chez 1466 patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique et ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base de sels de platine. Dans la population générale, le géfitinib a une non-infériorité par rapport au docétaxel mais aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le géfitinib et le docétaxel pour la survie globale, la survie sans progression et le taux de réponses objectives. Ainsi, par exemple la médiane de survie globale était de 7,6 mois pour le groupe le géfitinib et de 8,0 mois pour le groupe docétaxel (HR=1,02 ; IC96% [0,905-1,150]). [76]

Mais l’élément intéressant concernant l’étude INTEREST est la modification du plan expérimental en cours d’étude. A l’origine, cette étude intégrait des analyses de biomarqueurs uniquement à titre exploratoire : évaluation des trois biomarqueurs identiques à ceux de l’étude IPASS (EGFR FISH ; EGFR M ; EGFR exp) et également évaluation de la présence de mutation(s) du gène KRAS codant pour la protéine kinase KRAS. En effet, dans la voie de transduction impliquant l’EGF et l’EGFR, l’oncogène KRAS se trouve en aval et peut donc potentiellement être intéressant à surveiller pour s’assurer de l’effet d’inhibition sur l’EGFR. Suite à la réunion d’Avis scientifique de juin 2006 avec l’EMA, un amendement substantiel au protocole de cet essai clinique a permis d’ajouter un co-critère principal d’évaluation reposant sur un biomarqueur. Ainsi, en plus du critère d’évaluation principal consistant à « évaluer la non-infériorité du géfitinib par rapport au docétaxel per protocole (PP) sur la survie globale dans la population générale et, si celle-ci était établie, effectuer un test de supériorité en intention de traiter

107 (ITT) dans la population générale », cet amendement y ajoutait « une évaluation de la supériorité du géfitinib par rapport au docétaxel en intention de traiter (ITT) sur la survie globale dans la population EGFR FISH+ ». Pour ce faire, tout en préservant la maîtrise du risque de première espèce global de l’étude à 5%, selon la méthode de Hochberg, une correction a été apportée avec un risque de première espèce de 4% pour l’évaluation menée sur la population générale et un risque de première espèce de 1% appliqué à l’évaluation menée sur la sous-population EGFR FISH+. Ce même amendement

incorporait aussi l’évaluation de la survie sans progression dans la population EGFR FISH+ en tant que critère d’évaluation secondaire. En fin d’étude, la médiane de survie sans progression était de 7,5 mois pour le groupe géfitinib EGFR FISH+ et de 8,4 mois pour le groupe docétaxel EGFR FISH+. Ce résultat confirmait donc l’absence de corrélation entre le profil pour le biomarqueur EGFR FISH+ et le pronostic de survie en cas de traitement par le géfitinib [76].

Lors de l’analyse exploratoire en sous-groupes en fonction des autres biomarqueurs, l’analyse des patients ayant une tumeur avec mutation de l’EGFR (EGFR M+) a concerné 44 patients. Pour ces patients, il n’a pas été observé de différence entre les deux groupes sur la survie globale (HR = 0,832 ; IC95% [0,414 - 1,670] ; p= 0,6043) mais la survie sans progression (7,0mois vs 4,1mois ; HR = 0,16 ; IC95% [0,05-0,49] ; p=0,001) et le pourcentage de réponses objectives (42,1% vs 21,1% ; p=0,0361) étaient significativement supérieurs pour les patients EGFR M+ traités par le géfitinib par rapport aux patients traités par docétaxel. Enfin, aucune corrélation n’a été mise en évidence entre le profil

d’expression de la protéine kinase EGFR (EGFR exp) ou le profil de mutation du gène KRAS et la réponse au traitement par le géfitinib : les médianes de survie globale et de survie sans progression étaient similaires quel que soit le profil pour ces deux biomarqueurs. [76]

Essai clinique ISEL

L’essai clinique ISEL était un essai clinique de Phase III, randomisé, en double aveugle contre placebo chez 1692 patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique ayant reçu préalablement une ou plusieurs lignes de chimiothérapie et réfractaires ou intolérants à leur dernier traitement. Pour cette étude, l’objectif principal n’avait pas été atteint : la survie globale n’était pas différente entre les deux groupes (5,6 mois dans le groupe géfitinib et traitement symptomatique optimal vs 5,1 mois dans le groupe placebo et traitement symptomatique optimal ; p=0,087) [76].

Dans cette étude aussi, une analyse exploratoire des trois biomarqueurs liés à EGFR (EGFR FISH, EGFR M, EGFR exp) était prévue, mais uniquement chez les patients volontaires pour subir une biopsie du tissu tumoral, cette biopsie n’étant pas nécessaire pour l’analyse des critères d’évaluation principaux et secondaires définis par le protocole. L’analyse en sous-groupes selon le profil des biomarqueurs liés à EGFR a concerné 26 des 1 692 patients inclus (1,5%) et n’a pas permis de tirer de conclusions [76].

Processus d’autorisation de le géfitinib

L’ensemble des données cliniques fournies a permis aux évaluateurs de constater une hétérogénéité de la réponse au traitement dans la survie sans progression (SSP) et le taux de réponses objectif au

traitement (ORR) selon la population à laquelle appartient le patient. Pour certaines

sous-populations, le résultat obtenu avec le géfitinib est meilleur alors que d’autres ont de meilleurs résultats avec le docétaxel. Ainsi, les profils identifiés comme étant les plus favorables pour bénéficier du

108 histologie de type adénocarcinome, non fumeuses, dont la tumeur présente un nombre élevé de copies du gène EGFR (EGFR FISH+), et surtout la présence de mutations du gène EGFR dans la tumeur (EGFR M+). L’étude INTEREST incluant essentiellement des patients d’origine asiatique puisqu’elle avait été réalisée uniquement dans des centres cliniques asiatiques, les évaluateurs ont sollicité une analyse dans la sous-population des patients d’origine caucasienne pour la comparer à la population générale de l’étude. Les conclusions de l’analyse pour la sous-population d’origine caucasienne étaient en accord avec les résultats obtenus dans la population générale de l’étude INTEREST, à savoir que le taux de réponse objective (ORR) était plus élevé chez les patients FISH+ que chez les patients FISH- ou chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Néanmoins, dans une analyse poolée incluant ces données cliniques et d’autres données publiées, on a pu constater un meilleur taux de répondeurs au géfitinib (SG, SSP et ORR) chez les patients d’origine asiatique que chez les patients d’origine non-asiatique pour la sous-population des patients dont la tumeur présente des mutations du gène EGFR (EGFR M+). Pour autant, le taux de réponse objective de 56% (N=243 ; quelle que soit la ligne de traitement) chez les patients d’origine non-asiatique EGFR M+ était suffisant pour que le géfitinib reste considéré par les évaluateurs comme une option thérapeutique valable dans cette sous-population. L’hypothèse a été avancée que cette différence de niveau de réponse au géfitinib entre la sous-population d’origine asiatique et la sous-population d’origine caucasienne pourrait être dûe à la différence du taux de patients présentant des mutations d’EGFR, et non au nombre de copies du gène EGFR qui était le biomarqueur suivi en premier lieu lors de l’étude INTEREST. Or la prévalence de patients EGFR M+ est de 40% pour la sous-population d’origine asiatique comparé à 10% pour la sous-sous-population d’origine caucasienne, ce qui pourrait contribuer à expliquer la meilleure efficacité observée dans la sous-population d’origine asiatique EGFR M+ [76].

Le Comité de consultation scientifique spécialisé en Oncologie (« Oncology Scientific Advisory Group ») de l’EMA a été sollicité par les évaluateurs pour émettre un avis sur la recevabilité de conclure à un bénéfice clinique pour une sous-population définie par un biomarqueur pharmacogénomique chez les caucasiens en extrapolant les données provenant d’une population d’origine essentiellement asiatique. Le comité a d’abord souligné les nombreux manques du programme clinique mené, en particulier le manque d’anticipation pour l’identification et le suivi de biomarqueurs d’enrichissement de population. Malgré ces manquements, le Comité s’est accordé sur le fait que l’ensemble des données cliniques fournit un élément de preuves suffisant pour établir l’efficacité de géfitinib chez les patients dont le tissu tumoral présente des mutations du gène EGFR (EGFR M+). Le Comité a donc conseillé de

restreindre l’indication du géfitinib à la sous-population de patients EGFR M+, recommandation suivie par le CHMP pour aboutir à une A .M.M. avec l’indication «traitement chez les adultes du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR ». De plus, les autorités de santé européennes n’ont pas jugé nécessaire la

réalisation d’un essai clinique chez les patients d’origine caucasienne préalable à la délivrance de l’AMM pour confirmer ces conclusions. Cependant, elles ont fait inscrire la réalisation de cet essai clinique parmi les mesures de suivi devant être réalisées pour permettre le maintien de l’AMM [76].

d. Apport des biomarqueurs pour la mise sur le marché du géfitinib

Dans le cas de le géfitinib, la définition d’un biomarqueur compagnon associé au géfitinib pour

discriminer une sous-population particulièrement sensible à son effet thérapeutique s’est donc révélée primordiale : sans lui, la mise sur le marché de cette molécule n’aurait pas été autorisée en Europe en