Ictogénèse

Cette phase se caractérise par des crises épileptiques spontanées et récurrentes persistant durant toute la vie de la souris. La plupart des stratégies neuroprotectrices sont développées pour agir dans la période d’épileptogénèse pour éviter la formation du cerveau épileptique alors que l’ictogénèse est la période possiblement plus réaliste à cibler en recherche translationnelle, sachant que le diagnostic d’épilepsie n’est généralement confirmé que quand les patients présentent des crises récurrentes : il est ainsi quasiment impossible de sélectionner les patients dans la période sans crise d’épilepsie (épileptogénèse) pour tester l’efficacité de nouveaux traitements.

Nous avons démontré une persistance des cellules gliales qui pourrait être détectées par la TEP ciblant la TSPO dans cette période, ouvrant ainsi une autre fenêtre thérapeutique de l’épilepsie ciblant la neuroinflammation. Nous pouvons séparer cette période en deux phases en fonction du type de cellules gliales prédominant.

4.3.2.1. Phase précoce – rôle de la microglie activée localisée à la couche pyramidale CA1

Durant la période précoce d’ictogénèse (entre 14 jours et 1 mois), le signal TSPO diminue, correspondant à une nette réduction du nombre de microglies activées au niveau du hile. Cependant,

127 ce signal reste encore élevé principalement du fait de microglies activées résiduelles dans la couche CA1.

En effet, par rapport à des cellules pyramidales de CA3, celles de CA1 sont moins sensibles à l’AK. Ceci explique pourquoi une injection systémique d’AK chez le modèle du rat entraine une mort neuronale plus importante dans la zone CA3. Dans le modèle de souris induit par une injection intrahippocampique d’AK au niveau de CA1, la mort neuronale survient également précocement dans la zone CA3c/CA4 alors que des cellules de CA1 présentent une forme pycnotique (elles sont endommagées mais possiblement ne sont pas encore mortes).

Les cellules pycnotiques de CA1 jouent-elles un rôle dans la progression de la maladie ? Ainsi, par rapport aux cellules pyramidales CA1 normales, ces cellules fragilisées peuvent être plus sensibles (par rapport aux cellules CA1 normales) aux crises épileptiques qui contribuent à leur disparition définitive. La mort neuronale entraine alors l’activation microgliale dans la couche CA1 qui, une fois détruite, contribue au recrutement astrocytaire « activé » qui prend le relais de l’excitabilité. Cela conduit ainsi à un circuit épileptique (hile-CA3-CA1) responsable des crises persistantes toute la vie de la souris. Alors que chez le modèle du rat, des cellules CA1 « saines » sont moins sensibles à des crises récurrentes, elles survivent et empêchent la formation du circuit épileptique, de sorte que les crises peuvent disparaître au temps tardif.

En résumé, un traitement anti-crise débutant précocement dans cette phase précoce pourrait empêcher potentiellement la mort neuronale dans la couche CA1 et ainsi diminuer le recrutement microglial.

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4.3.2.2. Phase tardive – SH établie avec une astrogliose importante à 6 mois après injection d’AK

Pour la première fois, nous avons démontré un signal TEP ciblant la TSPO élevé dans la SH de la souris épileptique, provenant d’un mélange de différents composants de la cicatrice gliale (astrogliose sévère, accumulation de microglies/macrophages et augmentation de densité vasculaire). Normalement, suite à une agression du parenchyme cérébral comme dans le cas de traumatisme, l’astrocyte activé joue un rôle important dans la construction de la cicatrice pour isoler la lésion du tissu sain. Il a été montré que l’ablation des astrocytes réactifs dans le modèle traumatique du cerveau aggrave les dommages neuronaux (Myer et al. 2006).

Cependant, comme la microglie activée, l’activation astrocytaire a un effet néfaste, particulièrement dans la SH. Les astrocytes activés secrètent également des cytokines pro et anti-inflammatoires qui présentent un rôle pro ou anti-convulsant (Wetherington et al. 2008). Par exemple, le TNFα secrété par l’astrocyte activé et aussi par la microglie activée agit sur le récepteur TNFR1 stimulant la sécrétion de glutamate par les astrocytes. De plus, des astrocytes activés perdent également (downregulation) la capacité de sécrétion de synthétase glutamine entrainant une augmentation de concentration glutamine qui va promouvoir des crises épileptiques (Wetherington

et al. 2008). Récemment, en utilisant des souris transgéniques, Robel et al. ont démontré que

l’astrogliose réactive perdant des capacités homéostatiques a contribué directement au développement des crises spontanées (Robel et al. 2015).

En résumé, la persistance de l’activation gliale dans la SH pourrait ouvrir une autre fenêtre thérapeutique de l’épilepsie ciblant la neuroinflammation qui pourrait être évaluée in vivo par imagerie TEP ciblant la TSPO dans ce modèle de souris. La rapamycine, un inhibiteur de la voie mTOR, en limitant la prolifération des astrocytes, la migration et la production de médiateurs inflammatoires, pourrait atténuer l’état de mal. L’évaluation de cet inhibiteur dans cette phase

129 tardive pourrait être une nouvelle piste de traitement antiepileptique.

5. Conclusion

Nous avons démontré la faisabilité de la TEP ciblant la TSPO dans la surveillance longitudinale in vivo de la neuroinflammation impliquée dans la constitution de la SH dans le modèle d’épilepsie chez la souris. La TEP a mis en évidence également des signaux élevés au niveau des zones extrahippocampiques. Ces derniers seront discutés en détail dans le chapitre suivant.

L’immunofluorescence a révélé l’évolution de l’activation gliale durant l’épileptogénèse et l’ictogénèse. La persistance du signal inflammatoire dans la SH pourrait ouvrir une nouvelle fenêtre de traitement anti-épileptique ciblant la neuroinflammation.

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Chapitre IV. Quantification de l’expression de la protéine TSPO par