Hypertension artérielle

3.2.1. Description

L’hypertension artérielle est fréquente sous anti-angiogéniques et sous Everolimus (AFINITOR®). Il semble que son apparition soit lente, les pressions artérielles diastoliques et systoliques augmentent constamment et progressivement durant les trois premières semaines de traitement [31,48]. Sa survenue pourrait être favorisée par la présence de facteurs indépendants du traitement tels :

- une HTA1 antérieure au traitement : - une maladie coronaire ;

- un cancer rénal [49].

Enfin, certaines données laissent penser que sa présence est le signe d’une efficacité du traitement, mais ce n’est pas encore prouvé [23].

La physiopathologie n’est pas clairement élucidée. Sous anti-angiogéniques, elle semble liée aux effets physiologiques du facteur VEGF 2 sur la cellule endothéliale, et donc sur la paroi vasculaire [48].

D’une part, l’administration in vivo du facteur VEGF provoque une hypotension par le biais d’une activation de la NO synthase qui induit la synthèse de NO [48,50]. De ce fait, il est probable que l’administration d’anti-VEGFR3 induise une inhibition de l’activité de la NO synthase, et donc une baisse de la libération de NO en réponse à divers stimuli, ce qui conduirait à une altération de la vasodilatation endothélium-dépendante.

D’autre part, l’administration de médicaments anti-VEGF provoque une baisse de l’angiogénèse au niveau de la microcirculation (artérioles et capillaires), ce qui est probablement responsable d’une diminution de la densité des micro-vaisseaux [51,31]. Or, une diminution de la densité des micro-vaisseaux s’accompagne forcément d’une diminution de la surface vasculaire, et donc d’une augmentation des résistances vasculaires périphériques. C’est ce qu’on appelle le phénomène de raréfaction vasculaire. Néanmoins, on ne sait pas encore si la diminution de la densité des vaisseaux est la cause ou la conséquence de l’hypertension artérielle.

1 _{HyperTension Artérielle}

2 _{Vascular Endothelial Growth Factor} 3

En outre, le récepteur PDGFR1, autre cible des anti-angiogéniques, participe aussi au contrôle de la tension artérielle par la régulation de l’activation de la voie de l’angiotensine II. Toutefois, le rôle de cette voie dans l’hypertension artérielle associée au Sorafenib (NEXAVAR®) semble limité.

3.2.2. Prévention

Afin de garantir une prise en charge la plus optimale possible, les patients doivent être incités à disposer d’un appareil d’automesure tensionnel dès l’instauration du traitement, ou à se la faire contrôler [23]. La fréquence des contrôles de la pression artérielle sera dictée par l’oncologue référent.

Les mesures seront réalisées trois fois de suite, à cinq minutes d’intervalle, au moment du lever et du coucher, sur trois jours consécutifs, en période d’activité habituelle [23,48].

Les appareils de mesure humérale sont utilisés préférentiellement et sont choisis à partir d’une liste d’appareils validés par l’Afssaps2 que l’on retrouve à l’adresse suivante :

http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/a468452b73ba5136bae467 a235d09e4b.pdf.

Par ailleurs, il est préférable de réaliser un bilan initial de la pression artérielle avant le mois qui précède l’initiation du traitement. Celui-ci pourra être réalisé soit par le médecin traitant ou le pharmacien d’officine, soit par le patient lui-même à l’aide d’un appareil d’automesure, soit par la mise en place d’une MAPA3.

En cas de moyennes tensionnelles systoliques et/ou diastoliques respectivement supérieures à 14mmHg et 9mmHg en cabinet médical, un traitement antihypertenseur doit être instauré, si possible avant le démarrage de l’anti-angiogénique (sans pour autant le retarder, sauf urgences hypertensives). Les mêmes mesures sont prises en cas de moyennes systoliques et/ou diastoliques respectivement supérieures à 13mmHg et 8mmHg en ambulatoire.

1 _{Platelet-Derived Growth Factor Receptor}

2 _{Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé} 3

3.2.3. Prise en charge

En premier lieu, il est important de noter que l’hypertension artérielle sous anti- angiogéniques peut-être le signe d’une micro-angiopathie thrombotique [50,73,52]. Avant d’envisager la prise en charge, il convient donc d’écarter cette pathologie de pronostic beaucoup plus réservé. Ceci fait, en cas de moyennes des chiffres tensionnels supérieures à 13mmHg et/ou à 8mmHg en ambulatoire, il est recommandé d’instaurer un traitement antihypertenseur [48]. On pourra débuter par une monothérapie si l’hypertension artérielle est peu importante, ou directement par une bithérapie si la pression artérielle est franchement élevée ou d’évolution rapide.

Parmi les antihypertenseurs disponibles sur le marché, les familles des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des sartans sont les plus indiquées car elles possèdent une action sur la fonction endothéliale et sur la densité de la micro-vascularisation [23]. Au contraire, les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques sont proscris car ils augmentent les taux sériques d’anti-angiogéniques et d’Everolimus (AFINITOR®) en inhibant le cytochrome 3A4[96]. A partir d’une trithérapie, l’un des antihypertenseurs sera habituellement un diurétique (thiazidique si la clairance est supérieure à 60ml/min, de l’anse si elle est inférieure (fig 30) [48].

Le recours à un avis spécialisé est souhaitable lorsque l’hypertension artérielle résiste à une trithérapie comportant un diurétique.

Pour terminer, en cas d’HTA1 symptomatique avec des céphalées isolées, la poursuite du traitement est possible avec une surveillance plus fréquente des pressions artérielles. Par contre, si une complication de l’HTA est suspectée, la thérapie ciblée doit être interrompue et le patient pris en charge dans une unité spécialisée.

1

Fig. 30 : Associations thérapeutiques recommandées au cours de l’HTA1 sous anti-angiogéniques: