Homéostasie et composition physiologique

Les MECs sont des structures très dynamiques, en constant remodelage, que ce soit par voie enzymatique ou non-enzymatique, et ses composants moléculaires sont soumis à une myriade de modifications post-traductionnelles. Les MECs sont essentiellement composées de deux grandes classes de macromolécules : les PG, et les protéines fibreuses, notamment des collagènes, l’élastine, la fibronectine et des laminines.

1.1.1.1. Les Protéoglycanes

Les PG occupent la majorité de l'espace interstitiel extracellulaire des tissus sous forme d’un hydrogel. Leurs propriétés uniques de tamponnage, d'hydratation, de liaison et de résistance aux forces mécaniques leurs confèrent une large variété de fonctions. Par exemple, au niveau rénal, le perlécan aurait un rôle dans la filtration glomérulaire [36], alors que la décorine, le biglycan et le lumican s’associent aux fibres de collagène dans les tissus épithéliaux canalaires et génèrent un réseau supramoléculaire essentielle aux propriétés mécaniques du tissu.

Les PG sont composés de chaînes de glycosaminoglycanes (GAG) liées de manière covalente à une protéine cœur (à l’exception de l’acide hyaluronique) [37]. Les PG sont classés en trois familles principales en fonction de leur protéine cœur, de leur localisation et de leur composition en GAG : les petits PGs riches en leucine (SLRP), les PGs modulaires et les PGs de surface cellulaire. Les GAGs sont des chaînes de polysaccharides non ramifiées et

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composées d’unités disaccharidiques répétées [N-aceltylglucosamine sulfaté ou non, acide D

-glucuronic ou L-iduronic et galactose (−4 N-acetylglucosamine-β1,3-galactose-β1)] pouvant

être subdivisée en GAGs sulfaté (chondroïtine sulfate, héparane sulfate et kératane sulfate) et non sulfatés (acide hyaluronique) [38]. Ces molécules sont extrêmement hydrophiles et, en conséquence, adoptent des conformations très étendues essentielles à la formation d’hydrogel et permettent notamment aux MEC de résister à des forces de compression élevées.

1.1.1.2. Les protéines fibreuses

Les protéines fibreuses, sont par définition, des protéines pouvant s’assembler en fibres et former de larges réseaux macromoléculaires jouant essentiellement un rôle structurel dans les tissus. Les collagènes, qui, quantitativement sont les plus importantes des protéines fibreuses, font l’objet d’une revue plus exhaustive dans ce manuscrit (§II).

1.1.1.2.1. Fibronectine

La fibronectine (FN) est largement exprimée par de multiple types cellulaires et joue un rôle critique dans le développement des Vertébrés, comme le montre la létalité précoce embryonnaire dans des souris déficientes [39]. La FN est sécrétée sous forme d’un dimère lié par deux liaisons disulfures au niveau C-terminal et possède plusieurs sites de liaison à d’autres dimères de FN, aux collagènes, à l’héparine et également aux récepteurs de surface cellulaire telles que les intégrines [40]. La liaison à ces dernières est essentielle pour permettre la fibrillogenèse des molécules de FN. De surcroît, la contraction du cytosquelette d’actomyosine conduit à l’augmentation locale de la concentration en intégrine à la surface des cellules, et favorise ainsi l’assemblage de fibrilles de FN [41]. La FN participe étroitement à l’organisation de la MEC en tant que mécano-régulateur extracellulaire. Elle peut en effet être étirée sur plusieurs fois sa longueur au repos par des forces de traction cellulaires, exposant alors des sites de liaison aux intégrines camouflés jusqu’alors [42].

1.1.1.2.2. Elastine

Les fibres d'élastine, comme leur nom l’indique, fournissent l’élasticité et le recul nécessaire aux tissus subissant des étirements répétés (systèmes sanguin et pulmonaire, et ligaments notamment). L’assemblage en fibres fortement réticulées les unes aux autres se fait par la formation de cross-links entre les résidus lysines, sous l’action des enzymes de la famille des lysyl oxydase (LOX - [43]). Collagènes et élastine sont stabilisés par ces cross-links enzymatiques. Cependant, dans les fibres d’élastine, leur fonction est de limiter les étirements excessifs, tandis que dans le cas des collagènes, ils agissent en rendant les fibrilles pratiquement

10 inextensibles [44]. Les fibres d'élastine peuvent s’assembler avec d’autres microfibrilles de glycoprotéines, principalement des fibrillines qui sont essentielles à l’intégrité de la fibre d'élastine, ou de collagène, mais qui limite alors considérablement leurs propriétés d’étirement. Assemblées très précocement dès le développement embryonnaire, les fibres d’élastine ont une remarquable stabilité et présentent un renouvellement très faible, voire inexistant. Chez l’adulte, les fibres élastiques endommagées sont souvent mal réparées, et leur fonction est altérée [45].

1.1.1.3. Les protéines matricellulaires, matrikines et matricryptin

Au sein des MEC résident de nombreuses protéines qui ne sont pas des éléments structurels,

notamment les thrombospondines-1 et -2, SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine),

la tenascin-C et -X et l'ostéopontine (OPN). Ces protéines dites matricellulaires sont exprimées à un fort niveau durant le développement ou en réponse à une blessure et modulent les interactions cellules - MEC et certaines fonctions cellulaires, telles que la réparation des tissus [46].

Dans certains cas, les fragments protéolytiques d’une protéine structurelle de la matrice,

peuvent remplir des fonctions différentes de leur protéine parent, notamment via l’interaction

avec des récepteurs spécifiques : ce sont les matrikines [47]. C’est notamment le cas des collagènes dont les produits de clivage carboxy-terminaux remplissent des fonctions diverses : l’endostatine, issue du collagène de type XVIII (Col XVIII), présente des propriétés anti-angiogéniques puissantes par inhibition spécifique de la prolifération endothéliale [48]. Le propeptide carboxy-terminal du collagène de type II (CPII) jouerait un rôle dans la dégradation

du cartilage articulaire via un mécanisme dépendant de l’interleukine-1β, après internalisation

par les chondrocytes [49] ou dans l’angiogenèse, de concert avec le propeptide carboxy-terminal du collagène de type I (CPI) [50]. En outre, le tripeptide PGP issus des collagènes serait impliqué dans la réponse inflammatoire lors d’une lésion des tissus, notamment au cours de la première étape de recrutement des neutrophiles [47].

Le terme matricryptine désigne des fragments de protéines des MEC portant une activité enzymatique au niveau d’un site cryptique [51,52]. Ces sites sont exposés suite à une dégradation enzymatique, une multimérisation, une dénaturation ou suite à des forces mécaniques exercées par les cellules environnantes, telle que la FN qui révèle des sites d’adhésion une fois étirée [42]. Ainsi, les collagènes disposent de différents sites RGD qui ne sont accessible qu’après dégradation enzymatique par des métalloprotéinases matricielles