Historique des m´ ethodes

Puisque 2^mh(g)−1 paires d’haplotypes reconstuisentg, il n’est pas difficile d’exhiber des paires d’haplotypes compatibles avec les g´enotypes. Il est n´ecessaire de fixer des crit`eres sur la population d’haplotypes reconstruite `a partir des ng´enotypes. Nous notonsG∈ {0,1,2}n×m la matrice de cesn g´enotypes etH ∈ {0,1}2n×m la matrice des 2n haplotypes correspondants. Nous dirons queg ∈G si, et seulement s’il existe une ligne deG ´egale `a g (de mˆeme pour h etH).

La r`egle de Clark

La r`egle de Clark est la premi`ere m´ethode historique de phasage des haplotypes (_Clark,1990). Cette m´ethode gloutonne proc`ede par soustraction. On reconstruit d’abord les haplotypes pour lesquels aucune ambigu¨ıt´e n’est pr´esente (avec au plus 1 site h´et´erozygote). Ces haplotypes sont ensuite utilis´es pour reconstruire la phase des autres g´enotypes.

En effet, soit h un des haplotypes d´ej`a reconstruit et g un g´enotype non phas´e. Nous noterons H ={0,1}m, l’ensemble des haplotypes, et noterons g →h le fait que

h est compatible avec g, c’est-`a-dire que g−h ∈ H. Si h0 = g−h ∈ H alors g est phas´e et h0 est ajout´e `a l’ensemble des haplotypes reconstruits. La m´ethode est it´er´ee jusqu’`a la r´esolution compl`ete du probl`eme ou l’impossibilit´e d’estimer de nouveaux haplotypes. Un des d´efauts de cette m´ethode est qu’elle d´epend de l’ordre de r´esolution et qu’elle n’est pas adapt´ee aux grands jeux de donn´ees dans lesquels les individus ont de nombreux sites h´et´erozygotes, auquel cas aucune initialisation n’est envisageable.

Principe du maximum de parcimonie

Introduit par_Hubbel(2000) pour le phasage, le principe du maximum de parcimo-nie repose sur l’hypoth`ese qu’un nombre minimal d’haplotypes distincts reconstruisent les g´enotypes d’une population naturelle. Cette hypoth`ese est fond´ee sur l’analyse des haplotypes de larges populations (_{The International HapMap Consortium},

2005). _Hubbel (2000) a d´emontr´e que ce probl`eme est NP-difficile³. Ce principe a ´

et´e utilis´e par les nombreuses techniques nomm´ees HPP Haplotype phasing problem

with Pure Parsimony. Ces techniques regroupent des m´ethodes d’optimisation lin´eaire

en nombres entiers (_Bertolazzi et al., 2008; _Brown et _Harrower, 2004), des

3. Probl`eme au moins aussi difficile que tous les probl`emes de d´ecision pour lesquels les solutions peuvent ˆetres v´erifi´ees en temps polynomial.

Soit H2

G ={(h, h0) :h≤h0, h, h0 ∈ HG}, l’ensemble de toutes les paires ordonn´ees d’une quelconque mani`ere d’haplotypes de HG.y_h,h0 indique la pr´esence ou non de h

eth0 dans HG.

La premi`ere contrainte est de ne s´electionner qu’une seule paire d’haplotypes valides. Seulement unyh,h0 est ´egal `a 1 tandis que les autres sont nuls.

X

(h,h0)∈H2

g

yh,h0 = 1,∀g ∈G. (3.1)

De plus, yh,h0, xh et x0

h sont des variables indicatrices des haplotypes et doivent ˆ

etre synchronis´ees. Si yh,h0 = 1 alors on a xh = 1 et x⁰_h = 1. Cela permet de rajouter des contraintes pour chaque paire d’haplotypes,

∀(h, h⁰)∈ H²G, yh,h0 −xh ≤0

yh,h0 −xh0 ≤0. ^(3.2)

Puisque les variables xh et yh,h0 sont binaires, nous avons

∀h∈ HG, xh ∈ {0,1}

∀(h, h⁰)∈ HG² yh,h0 ∈ {0,1}. ^(3.3)

Les contraintes des ´equations 3.1, 3.2 et 3.3 d´efinissent l’ensemble de recherche. Nous savons que l’objectif final est de minimiser le nombre d’haplotypes pour reconstruire

G, il faut donc minmiser

minimiser X

h∈HG xh.

N´eanmoins ce type d’approche est tr`es coˆuteux en temps et en m´emoire. Une reformulation du probl`eme, appel´eek-HPP, a ´et´e propos´ee par_Kalpakiset_Namjoshi (2005) sous la forme d’un produit de matrices. Soit S ∈ {0,1,2}n×k une matrice de s´election telle que chaque ligne est compos´ee d’entiers positifs dont la somme vaut deux. Cela signifie qu’un g´enotype est la s´election de deux haplotypes parfois identiques. Alors nous cherchons S et H tels que

De plus, S doit avoir un nombre maximal de colonnes `a z´ero, c’est-`a-dire d’haplo-types jamais s´electionn´es. Le probl`eme HPP est ´equivalent au probl`eme 2n-HPP et une solution approch´ee est obtenue par optimisation semi-d´efinie positive. N´eanmoins ces approches ne mod´elisent pas les recombinaisons et sont donc limit´ees `a des jeux de donn´ees de petites tailles.

Approche EM

Les mod`eles multinomiales, souvent appel´es mod`eles EMExpectation Maximization, supposent que tous les haplotypes sont ´equiprobables (_Excoffier et _Slatkin, 1995). Sous l’hypoth`ese d’une reproduction al´eatoire, la probabilit´e d’observer le g´enotype

gi est donn´ee par la somme des probabilit´es de chaque paire d’haplotypes reconstruisant ce g´enotype,

Pi = Pr(gi) = X

(h,h0)∈H2

gi

Pr{(h, h⁰)}.

Les probabilit´es d’observer les paires sont d´efinies par les fr´equences haplotypiques not´ees ph. Sous l’hypoth`ese d’un ´equilibre de Hardy-Weinberg, la probabilit´e des diplotypes s’´ecrit Pr{(h, h⁰)}= ( p2 h si h=h0 2phph0 sinon.

Soit l le nombre de g´enotypes distincts et ni les comptes des g´enotypes gi tels que

Pl

i=1ni =n. Ainsi, la probabilit´e d’observer G conditionnellement aux nfr´equences

Pi suit une loi multinomiale.

Pr(G|P1, . . . , Pn) = n! n1!. . . nl! n Y i=1 Pi

Le but final est de maximiser la vraisemblance des param`etres

L(ph1, . . . , ph|H_G|) = α n Y i=1 X (h,h0)∈H2 gi Pr{(h, h⁰)}.

L’algorithme EM optimise la vraisemblance de mani`ere altern´ee. L’´etape d’Es-p´erance calcule la probabilit´e des diplotypes. Puis l’´etape de Maximisation met `a jour les fr´equences des haplotypes. Cette m´ethode est it´er´ee jusqu’`a convergence de l’algorithme. Ces approches ne passent pas `a l’´echelle de jeux de donn´ees de taille moyenne. Des m´ethodes de partitionnement (Partition Ligation EM) ont ´et´e introduite pour acc´el´erer la m´ethode mais s’av`erent moins pr´ecises (_Qin, _Niuet _Liu,2002).

H d’haplotypes, avec une approximation du coalescent (voir 1.4). HAPLOTYPER (_Halperin et _Eskin, 2004) propose une m´ethode bloc par bloc reposant sur une

mod´elisation diff´erente du prior.

Le logiciel PHASE ´etait historiquement consid´er´e comme une r´ef´erence dans le phasage et a ´et´e notamment utilis´e pour construire les v´erit´es terrains des premi`eres versions de HapMap. Il fut ensuite remplac´e par Impute++ (_Howie, _Donnelly et

Marchini,2009).

Ce type d’approche est encore une fois tr`es lent et adapt´e seulement aux petits jeux de donn´ees. Des mod`eles pour regrouper localement les haplotypes ont ´et´e ´elabor´es afin de d´etecter des motifs complexes de LD. Ces approches reposent notamment sur des mod`eles de Markov cach´es (_Scheetet_Stephens,2006; _Browning et_Browning,

2007) pour mod´eliser la probabilit´e d’observer un certain haplotype sachant les autres haplotypes et le g´enotype, not´ee Pr(Hi|H₋i, G). Cela nous ram`ene au probl`eme du

CSD Conditional Sampling Distribution pour lequel Li et Stephens (voir 1.5) ont

propos´e une mod´elisation efficace. N´eanmoins, l’approche standard implique un HMM avec m×(2n)² ´etats. Une des diff´erences principales entre les m´ethodes modernes comme fastPHASE (_Scheetet_Stephens,2006) , Beagle (_Browninget_Browning,

2011) ou SHAPEIT (_Delaneau,_Marchini et_Zagury,2011) repose donc sur leur mani`ere de repr´esenter H₋i pour compresser l’information et diminuer la complexit´e algorithmique. La force suppl´ementaire de toutes ces m´ethodes est la prise compte naturelle des recombinaisons grˆace au HMM.

Le principal d´efi de l’inf´erence des haplotypes repose sur la capacit´e des m´ethodes `

a pouvoir traiter des donn´ees massives. Nous expliquons maintenant la m´ethode que nous avons mis au point pour r´epondre `a ce besoin. Le concept de notre m´ethode d´ecoule du mod`ele d’haplotypes regroup´es en clusters locaux de fastPHASE (_Scheet et_Stephens, 2006). Cependant la complexit´e algorithmique de notre m´ethode croˆıt lin´eairement par rapport au nombre de clusters alors que celle de fastPHASE augmente quadratiquement.