Haute dilution

Les rendements de 25 % et de 20 % obtenus lors des premières macrocyclisations sont étonnamment bons, au vu des conditions opératoires.

La réaction de Perkin, et plus précisément la formation de l’intermédiaire réactionnel, est cinétiquement[4] assez rapide. Cela signifie que, lors d’une réaction de Perkin à reflux, les ponts maléiques se forment très vite. Nous pouvons le constater dans le rendement de 53 % obtenu après quelques heures de réaction de Perkin réalisée sur le trimère de pyrènes 3a. Nous pensions que lors de la réaction de Perkin entre les deux diacides adéquats, du fait de leur forte

concentration (3 mmol/L) la formation d’oligomères serait favorisée. Nous espérions tout de

même que nous puissions obtenir suffisamment de macrocycle pour pouvoir l’analyser. Les

rendements obtenus en macrocycle lors de cette réaction sont toutefois particulièrement élevés malgré le milieu seulement modérément dilué par rapport à une réaction de Perkin dans des conditions classiques.

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Nous avons cherché une méthode simple à mettre en place pour obtenir de meilleurs rendements. La haute dilution, qui a été développée spécifiquement pour la formation de macrocycles organiques, semble être la solution la plus adéquate.

Comme mentionné plus haut, la réaction de Perkin est cinétiquement favorisée. Dans ces conditions, en milieu concentré, les diacides acétiques vont réagir rapidement avec les diacides glyoxyliques, ce qui va augmenter la probabilité que des allongements de chaîne aient lieu. Les réactions intermoléculaires seront donc favorisées. Dans le cas de la haute dilution, du fait de la présence plus rare des briques de départ en solution, la probabilité que des allongements de chaîne se produisent est plus faible. La haute dilution va donc favoriser les réactions intramoléculaires une fois que la chaîne formée sera assez longue pour se refermer sur elle-même.

Appliquée à la chimie en vue de faire des macrocycles, la première haute dilution a été réalisée

en 1912 par l’équipe de Paul Rüggli[5]. Mais c’est en 1957 qu’Hermann Stetter et Joachim Marx

proposent un appareillage (figure II-12) permettant de réaliser minutieusement cette haute dilution[6].

Figure II-12 : Appareillage de haute dilution développé par Hermann Stetter et Joachim Marx^[6]

Ampoule de coulée

Robinet d’addition

Agitateur

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Les deux ampoules de coulée permettent de réaliser un ajout de deux réactifs et de régler, grâce au robinet d’addition, la haute dilution. Si les ampoules sont bien synchronisées, les deux réactifs seront introduits dans des conditions stœchiométriques dans le milieu réactionnel. Le milieu réactionnel est agité grâce à un agitateur mécanique.

Cet appareillage a été amélioré par l’équipe de Jean-Marie Lehn en 1973[7], en se basant sur les travaux de Stetter et Marx. L’appareillage proposé est alors similaire mais plus efficace (figure II-13).

Cet appareillage contient, comme celui de Stetter et Marx, deux ampoules de coulée et un

agitateur mécanique. Au-delà de l’amélioration de l’efficacité de ces deux appareils (l’ampoule

de coulée a une molette M de robinet d’addition et l’agitateur mécanique a deux pales en plus),

le ballon contenant le milieu réactionnel est lui aussi changé. En effet, afin d’augmenter les turbulences dues à l’agitation, le ballon a subi quatre renfoncements vers sa base, disposés symétriquement par rapport à l’axe du rodage central. Ainsi, l’agitation macroscopique du milieu réactionnel sera bien plus chaotique, et l’homogénéisation sera plus rapide.

Figure II-13 : Appareillage de haute dilution développé par l’équipe de Jean-Marie Lehn [7] Tube desséchant Robinet externe Tige T Molette M du robinet d’addition Agitateur Renfoncement

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Dans leur livre publié en 1991^[8], Bernard Dietrich, Paulette Viout et Jean-Marie Lehn expliquent les conditions dans lesquelles doit se dérouler la haute dilution, pour une réaction à deux composés. « La méthode en phase liquide homogène est la plus couramment utilisée et consiste, pour une réaction à deux composants, à verser goutte à goutte les deux solutions dans une grande quantité de solvant sous très forte agitation. Le point important n’est pas la concentration initiale des réactifs, mais la concentration stationnaire du composé intermédiaire qui se cyclise ou subit la polycondensation. Cette concentration stationnaire doit être la plus faible possible ; c’est le cas des réactions rapides qui évitent les durées de contact prolongées et sont donc à préconiser. ».

Afin d’obtenir de meilleurs résultats de macrocyclisation, nous avons décidé d’associer une réaction de Perkin avec un appareillage de haute dilution (figure II-14).

Seringue contenant les deux composés de départ en solution

Pousse-seringue PS

Réfrigérant R1

Réfrigérant R2

Ballon bicol à renfoncements, contenant le milieu réactionnel

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Nous disposons d’un ballon bicol, disposant de quatre renfoncements vers sa base, disposés symétriquement par rapport à l’axe du rodage central. Nous avons ainsi une agitation optimale. Les deux composés de départ sont très solubles dans peu de THF. Ils sont donc dissouts ensemble dans le THF et introduits lentement dans le ballon contenant le milieu réactionnel (triéthylamine et anhydride acétique) via une seringue. L’utilisation d’une seule seringue permettra d’assurer la parfaite stœchiométrie lors de l’ajout.

La régularité de l’ajout est assurée par un pousse-seringue (PS). Les réactifs sont ajoutés goutte-à-goutte pendant 20h. En supposant que la réaction de Perkin est instantanée, la concentration stationnaire des réactifs dans le milieu réactionnel est de l’ordre de la micromole par litre.