B. Malformations du développement cortical
3. Anomalies de la gyration corticale
4.2 Hétérotopie nodulaire périventriculaire
Contrairement aux lissencéphalies pavimenteuses, dans les hétérotopies nodulaires périventriculaires HNP les eu o es so t i apa les d’e t ep e d e leu p o essus de ig atio eu o ale, e ui e t ai e l’a u ulatio d’u g a d o e de eu o es à p oximité de la zone ventriculaire. Au i eau des i age ies ales, ette a u ulatio de eu o es se t aduit pa l’o se atio de nodules de substance grise longeant les ventricules latéraux. De manière intéressante, la plupart du cortex apparait le plus sou e t o al et les patie ts po teu s d’h t otopies p se te t principalement des épilepsies sans altération majeure des fonctions cognitives. Cependant, les HNP apparaissent dans de nombreux cas dans des syndromes polymalformatifs complexes avec par exemple des microcéphalies associées (Parrini et al., 2006). Les altérations génétiques les plus fréquentes liées à des HNP sont retrouvées dans le gène FLNA (codant pour la Filamin A) (Fox et al., 1998; Parrini et al., 2006; Sheen et al., 2001). C’est pou uoi les HNP so t g ale e t lass es da s les MDC se o dai es à des a o alies de la ig atio eu o ale ui p o ie e t d’u d faut da s le e odelage du tos uelette d’a tine dans les neurones en migration (Barkovich et al., 2012). Cependant, une étude de Ferland et coll a suggéré que la for atio des HNP p o ie t d’u e oie i pli ua t la d gulatio du t afi si ulai e e a t à u e alt atio de l’adh sio i te ellulai e et la pe te de l’i t g it du eu o phit liu (Ferland et al., 2009). En effet, la Filamin A est connue pour s’asso ie de a i e d a i ue a e la e a e de l’appa eil de Golgi et ai si gule le t afi endosomal (Ikonen et al., 1997; Liu et al., 1997). Ce phénotype a été consolidé par une étude récente o t a t ue la d so ga isatio de l’atta he e t api al des ellules gliales adiai es est la p i ipale cause de la pathogenèse des HNP associées à des mutations dans FLNA (Carabalona et al., 2012). De
102 manière cohérente, la perte de fonction chez la souris de MEKK4 (Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 4), un régulateur de la phosphorylation de Filamin A, entraine un phénotype similaire (Sarkisian et al., 2006). Ces observations ont ainsi permis de clarifier pourquoi des mutations dans ARFGEF2 sont retrouvées chez des patients présentant des HNP (Sheen et al. 2004). ARFGEF2 (ADP- ribosylation factor guanine exchange factor 2), qui code pour la protéine BIG2, joue un rôle important da s le t afi si ulai e du Golgi e s la e a e plas i ue. L’i hi itio de BIG alt e la localisation membranaire des protéines des jonctions adhérentes, la E- adh i e et la β-caténine, en pe tu a t leu t a spo t du Golgi e s la e a e plas i ue, e ui est à l’o igi e de la fo atio de HNP (Sheen et al., 2004; Zhang et al., 2012, 2013b). De plus, étant donné que la Filamin-A peut interagir avec ARFGEF2, e o ple e pou ait gule l’e o tose si ulai e du Golgi e s la membrane plasmique (Zhang et al. 2012). En parallèle, il est également intéressant de mentionner que des mutations dans les gènes codant pour les protocadhérines FAT4 et DCHS1 sont retrouvées chez des patients présentant un syndrome de Van Maldergem, qui est un syndrome de malformations multiples incluant des HNP (Cappello et al., 2013). En particulier, la protéine Fat4 se localise au niveau des jonctions adhérentes apicales des progéniteurs neuronaux chez la souris, où elle régule l’o ga isatio de la e a e api ale, fa o ise l’a u ulatio de l’a ti e au i eau des jo tio s apicales et régule ainsi la prolifération des progéniteurs (Badouel et al., 2015; Ishiuchi et al., 2009). L’e se le de es sultats soulig e t do l’i po ta e des fo tio s oo do es de l’a ti e et du t afi si ulai e da s l’adh sio ellulai e au i eau de la gio api ale de la zo e e t i ulai e et finalement dans la pathogenèse des HNP.
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Figure 57 : Schéma récapitulatif des gènes impliqués dans les malformations du développement cortical selon les mécanismes cellulaires altérés et les phénotypes associés.
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RESULTATS
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RESULTATS
Au ou s de es t a au de th se, j’ai d’a o d pa ti ip à d o t e l’i pli atio des g es DYNC1H1, KIF5C, KIF2A et TUBG1 dans un large spectre de MDC souvent associées à des microcéphalies. Ces do es o t pe is de e fo e l’i po ta e du e t oso e et des p ot i es li es au i otu ules dans le développement cortical et ont suggéré que les processus mitotiques et post-mitotiques dépendants des microtubules contribuent à la pathogenèse des MDC. Ces travaux ont été publiés dans Nature Genetics en 2013 (Poirier et al. 2013).
A la suite de cette étude, mes travaux de thèse se sont répartis en deux projets majeurs.
Le premier projet a consisté à mieux comprendre les conséquences cellulaires et neurodéveloppementales qui résultent de mutations dans le gène codant pour la kinésine KIF2A retrouvées chez des patients présentant des MDC. Ces données so t p se t es sous fo e d’u article en cours de rédaction.
Pa all le e t à es tudes, os e plo atio s g ti ues o t pe is d’ide tifie des utatio s da s le domaine HECT de la E3 ubiquitine ligase NEDD4L en association avec des hétérotopies nodulaires périventriculaires. Mes travaux ont permis de définir les conséquences cellulaires associées à ces diff e tes utatio s et l’i pli atio de NEDD L da s le d eloppe e t o ti al pa l’app o he de l’ le t opo atio in utero chez la souris. Ces résultats o t fait l’o jet d’u e pu li atio da s Natu e Ge eti s e et so t p se t s da s l’a ti le B oi et al. .
E fi , j’ai gale e t o t i u au e plo atio s du ôle de la β-tubuline TUBB3 dans le développement cortical dans le but de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques des MDC associées à des mutations dans TUBB3. Cet article publié dans Human Molecular Genetics en 2014 est présenté da s l’a ti le a e e “aillou et al. .
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