Les GSD de type III ou maladie de Cori-Forbes

3.4.1. Aspects biochimiques.

Les GSD de type III sont dues à un déficit en enzyme débranchante qui est une enzyme de 170 kDa possédant deux activités catalytiques indépendantes (voir figure 5):

- une activité glucanne transférase qui catalyse le transfert des 3 avant-derniers maillons glucosyls d’une chaîne de glycogène sur une chaîne plus longue de glycogène afin de permettre à la phosphorylase de continuer son action.

- Une activité glucosidase qui permet la rupture par hydrolyse de la liaison α(1-6) du dernier maillon glucosyl et la libération d’un glucose.

Plusieurs sous-types biochimiques ont été identifiés en fonction de l’atteinte de l’activité transférasique et/ou hydrolytique dans le foie et/ou les muscles permettant de distinguer quatre sous-types différents de la maladie⁴¹ :

- Sous-type IIIa généralisé : c’est la forme la plus répandue puisqu’elle concerne 80% des patients atteints d’une GSD type III avec un déficit enzymatique complet dans le foie et les muscles.

- Sous-type IIIb : il concerne 15% des patients avec un déficit complet localisé dans le foie. - Sous-type IIIc : il est caractérisé par un déficit seul de l’activité hydrolytique (que ce soit

dans le foie ou les muscles).

- Sous-type IIId : il est caractérisé par un déficit seul de l’activité transférasique (que ce soit dans le foie ou les muscles).

3.4.2. Biologie moléculaire.

Il s’agit d’une maladie autosomique récessive, rare (1/100 000 naissances), représentant environ ¼ des GSD au sein de la population sauf dans certaines ethnies : elle est la plus fréquente des GSD dans la population maghrébine, du fait de la consanguinité plus fréquente dans cette population.

Le gène codant pour cette enzyme a été isolé en 1p21. Il est de grande taille (85kb) et comporte 35 exons. Il existe de nombreuses isoformes tissulaires de l’enzyme grâce à un procédé d’épissage alternatif, générant la variabilité de l’atteinte biochimique^{5, 15}.

50 Les mutations de ce gène sont très hétérogènes, rendant le diagnostic par biologie moléculaire très difficile en pratique sauf pour quelques mutations spécifiques liées en particulier au sous-type IIIb (deux mutations spécifiques ont été identifiées).

3.4.3. Physiopathologie.

Au cours du jeûne, une partie du glycogène est utilisable et la néoglucogénèse est fonctionnelle. L’hypoglycémie est donc variable. L’utilisation des acides gras permet la production de corps cétoniques. L’hyperlactacidémie de jeûne est modérée voire absente.

A l’état nourri, l’augmentation de la glycémie s’accompagne d’une hyperlactacidémie et d’un hyperinsulinisme responsable en partie de l’hyperlipidémie.

3.4.4. Clinique.

Les signes cliniques rappellent ceux des GSD Ia mais en moins sévères⁵. On retrouve une hypoglycémie de jeûne mais le temps de jeûne est souvent plus long. L’hépatomégalie est importante et plus ferme. L’obésité facio-tronculaire est habituelle. Le retard staturo-pondéral est fréquent dans l’enfance. Il n’y a pas de néphromégalie.

L’âge de découverte est souvent plus tardif que pour les GSD I. Glycogène Enzyme débranchante UDP-glucose G1P G6P Pyruvate Lactates Glycolyse Corps cétoniques ↓Glucose ↑glucagon ↑lipolyse Phosphorylase G6Pase

Figure 13 : aspects simplifiés du métabolisme du glycogène et retentissement dans les déficits en enzyme débranchante.

51 3.4.5. Diagnostic.

Le bilan biologique d’orientation retrouve à jeûn une hypoglycémie, une lactacidémie normale, une hyperlipémie mixte (hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie), une uricémie normale ou peu élevée, une cytolyse hépatique dont l’augmentation des ALAT à plus de dix fois la normale est très évocatrice de GSD III. Il existe une hyperlactacidémie post-prandiale¹⁵. Les créatines kinases sont des bons marqueurs d’atteinte musculaire mais leur normalité n’exclut pas une atteinte musculaire.

Le test au glucagon montre à jeun une absence de réponse avec stabilité de la glycémie. Réalisé deux heures après un repas riche en sucres lents, on constate une augmentation normale de la glycémie sans modification de la lactacidémie⁵.

Le test de charge en galactose montre une augmentation importante des lactates sans modification de la glycémie.

Le diagnostic de certitude est réalisé par mesure de l’activité de l’enzyme débranchante sur prélèvement de leucocytes ou de fibroblastes et analyse du glycogène érythrocytaire. En cas d’activité enzymatique normale dans les cellules sanguines, les investigations doivent se poursuivre sur biopsie de foie ou de muscle en cas d’atteinte localisée.

La biologie moléculaire peut être mise à contribution en cas de suspicion de forme sévère de type IIIb par la recherche des mutations spécifiques liées à ce sous-type, permettant d’éviter le recours à une biopsie tissulaire. L’absence de mutations retrouvées n’exclut cependant pas le diagnostic.

3.4.6. Complications.

La symptomatologie hépatique et métabolique s’atténue classiquement pour disparaître à l’adolescence⁵ mais des complications peuvent survenir.

Sur le plan hépatique, des cas de cirrhose hépatique avec hypertension portale ont été rapportés, avec dégénérescence hépatocarcinomateuse dans deux cas⁴². Le développement d’adénomes hépatiques est également possible⁴³.

Au niveau musculaire, une hypotonie peut exister dans la petite enfance. L’atteinte musculaire est généralement silencieuse jusque l’âge d’une trentaine d’années où apparait alors progressivement une amyotrophie à prédominance distale (des muscles de la jambe et des petits muscles intrinsèques de la main) pouvant simuler une maladie du motoneurone ou une neuropathie périphérique (avec tracés pseudo-neurogènes à l’électromyogramme) de type maladie de Charcot-Marie-Tooth⁴⁴. Une cardiomyopathie hypertrophique sans HTA semble relativement fréquente, se manifestant le plus souvent à l’adolescence sous la forme d’une dyspnée d’effort avec un risque rare de défaillance cardiaque et de mort subite¹⁵.

En cas de retard staturo-pondéral, le rattrapage est plus précoce et rapide que dans les GSD de type I et la taille finale est habituellement normale.

Les patients sont à risque d’ostéopénie⁴⁵.

Enfin, sur le plan gynécologique, des ovaires polykystiques sont fréquemment retrouvés mais sans que la fertilité ne semble compromise.

52 3.4.7. Prise en charge thérapeutique.

Le régime diététique est moins contraignant que pour les GSD de type I. Fructose et galactose sont autorisés. En fonction de la tolérance au jeûne et du retentissement de la pathologie, on peut être amené à prescrire des repas fréquents et/ou des collations à base de sucres lents, voire une nutrition entérale nocturne. L’excès d’apport doit être évité car il peut entraîner des hypoglycémies symptomatiques par hyperinsulinisme d’entraînement⁴⁶.

Pour prévenir la myopathie, il est recommandé que le régime soit riche en protéines (25% de l’apport calorique total) et ce d’autant plus que ces substrats peuvent entrer dans la néoglucogénèse et participer ainsi au maintien de la glycémie.