k. Gossypol et ses dérivés

Le premier inhibiteur de protéines anti-apoptotiques de la famille des Bcl-2 à entrer en phase clinique est le gossypol (Figure 134). Extrait des graines et des racines de coton, le

123

gossypol à été étudié originellement pour ses propriétés contraceptives. La forme racémique de ce produit naturel présente des activités inhibitrices encourageantes vis-à-vis des protéines

anti-apoptotiques puisqu’il déplace un peptide BH3 de Bcl-x_L avec une IC₅₀ de 0,5 1M¹²⁴.

CHO CHO HO HO OH OH OH OH 7 12345678 /79754456747FF#DE7

Par ailleurs, les capacités de chaque énantiomère du gossypol à inhiber les protéines de la famille des Bcl-2 ont également été évaluées. Le dérivé lévogyre se lie à Bcl-2, Bcl-x_L et

Mcl-1 avec de meilleures affinités (K_i (Bcl-2) = 320 nM, K_i (Bcl-x_L) = 480 nM, K_i (Mcl-1) =

180 nM) que le dextrogyre¹²⁵. Actuellement, le (-)-gossypol (AT-101) est en phase III d’essais cliniques sur les leucémies lymphocytiques chroniques et le cancer de la prostate, en

combinaison avec d’autres agents anti-cancéreux¹²⁶.

Bien que le gossypol soit en essai clinique, un certain nombre d’effets secondaires sont attribués à la réactivité de ses fonctions aldéhyde. Des études d’arrimage virtuel on montré que ces deux fonctions n’étaient pas essentielles à l’interaction avec les protéines de la famille Bcl-2. Ainsi, l’apogossypol, son analogue déformylé a été synthétisé (Figure 135). Ce composé possède une affinité de l’ordre du micromolaire pour Bcl-2, Bcl-x_L et Mcl-1¹²⁷. L’apogossypol présente en outre une toxicité moindre et de meilleures propriétés pharmacocinétiques en comparaison du gossypol.

Par la suite, Wei et al.¹²⁸, guidés par des expériences de modélisation moléculaire et de RMN,

ont synthétisé une bibliothèque de dérivés de l’apogossypol diversement substitués en 5 et 5’.

124 S. Kitada, M. Leone, S. Sareth, D. Zhai, J.C. Reed, M. Pellecchia, J. Med. Chem., 2003, 46, 4269-4264.

125 G. Wang, Z. Nikolovska-Coleska, C.-Y. Yang, R. Wang, G. Tang, J. Guo, S. Shangary, S. Qiu, W. Gao, D. Yang, J. Meagher, J. Stuckey, K. Krajewski, S. Jiang, P. P. Roller, H. O. Abaan, Y. Tomita, S. Wang, J. Med.

Chem., 2006, 49, 6139-6142.

126 A. S. Azmi, Z. Wang, P. A. Philip, R. M. Mohammad, F. H. Sarkar, Expert Opin. Emerging Drugs, 2011, 16, 59-70.

127

J. Wei, S. Kitada, M. F. Rega, J. L. Stebbins, D. Zhai, J. Cellitti, H. Yuan, A. Emdadi, R. Dahl, Z. Zhang, L. Yang, J. C. Reed, M. Pellecchia, J. Med. Chem., 2009, 52, 4511-4523.

128 J. Wei, S. Kitada, M. F. Rega, A. Emdadi, H. Yuan, J. Cellitti, J.L. Stebbins, D. Zhai, J. Sun, L. Yang, R. Dahl, Z. Zhang, B. Wu, S. Wang, T.A. Reed, N. Lawrence, S. Sebti, J. C. Reed, M. Pellecchia, Mol. Cancer

Parmi eux, le composé BI79D10 s’est révélé être le plus intéressant (Figure 135). En effet, il

inhibe Bcl-2, Bcl-x_L et Mcl-1 avec des valeurs d’IC₅₀ de 360, 190 et 520 nM respectivement.

De plus, son action cytotoxique sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses avec des valeurs submicromolaires a été démontrée.

Mais l’intérêt suscité par ce composé quant au gain d’efficacité in vitro et in vivo comparé à l’apogossypol est à nuancer : il présente une toxicité gastrointestinale chez la souris probablement attribuable à ses fonctions cétone.

Sur ces considérations, le groupe de Wei a publié des résultats concernant la synthèse de nouveaux composés substitués en 5 et 5’ par des groupements amides et alkyles. Le composé

BI-97C1^129,127 (Figure 135) possède des propriétés antiprolifératives intéressantes sur des

lignées cellulaires du cancer de la prostate, du poumon et du lymphome à cellule B. De plus,

il est un meilleur antagoniste de Bcl-xL, Bcl-2, Mcl-1 que l’apogossypol (IC50 = 0,31 ; 0,32 ;

et 0,20 1M respectivement) et cible également la protéine anti-apoptotique Bfl-1 avec une

bonne affinité (IC50 = 0,62 1M). Il représente à ce jour le meilleur candidat potentiel pour

poursuivre les essais cliniques.

Gossypol : R₁ = CHO, R₂ = iPr

Apogossypol : R₁ = H, R₂ = iPr

BI79D10 : R₁ = H, R₂ = COCH₂Ph

7

12345678 07975445676F752F7473FF#DE7

Plus récemment, Wei et al. ont décrit la synthèse et l’évaluation biologique

d’apogossypolones, dérivés oxydés de l’apogossypol¹³⁰. Ces composés présentent une

cytotoxicité similaire à celle du gossypol sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses et

inhibent les protéines anti-apoptotiques Bcl-xL, Bcl-2, Mcl-1 et Bfl-1 avec des IC50 allant du

nano- à quelques micromolaires (Figure 136).

127 J. Wei, S. Kitada, M. F. Rega, J. L. Stebbins, D. Zhai, J. Cellitti, H. Yuan, A. Emdadi, R. Dahl, Z. Zhang, L. Yang, J. C. Reed, M. Pellecchia, J. Med. Chem., 2009, 52, 4511-4523.

129 J. Wei, J.L. Stebbins, S. Kitada, R. Dash, W. Placzek, M.F. Rega, B. Wu, J. Cellitti, D. Zhai, L. Yang, R. Dahl, P.B. Fisher, J.C. Reed, M. Pellecchia, J. Med. Chem., 2010, 53, 4166-4176.

130 J. Wei, S. Kitada, J. L. Stebbins, W. Placzek, D. Zhai, B. Wu, M. F. Rega, Z. Zhang, J. Cellitti, L. Yang, R. Dahl, J. C. Reed, M. Pellecchia, J. Med. Chem., 2010, 53, 8000-8011.

Gossypolone : R₁ = CHO, R₂ = iPr Apogossypolone : R₁ = H, R₂ = iPr 10 : R₁ = H, R₂ = COCH₂Ph 11 : R₁ = H, R₂ = CONHCH₂CH(CH₃)Ph 7 12345678 1797'22F72"2&2526F76752F7673FF#DE67F457,E.B!<7,E.<77E.8767,-E.87

En prenant comme point de départ la modélisation du (-)-gossypol dans le site actif de Bcl-2, Wang et al. ont mis en place un modèle d’arrimage virtuel de Bim BH3 dans le site de fixation de Bcl-2 pour la conception de nouveaux inhibiteurs. Ceci a permis d’accéder au composé TW-37, meilleur représentant de cette nouvelle classe d’inhibiteurs qui se lie de

façon plus marquée avec Bcl-2 que le (-)-gossypol (Ki = 290 nM)¹²⁵ (Figure 137).

H N S O O OH OH HO O 12345678 279754456747(P. 27

Des études de relation structure-activité ont conduit à la synthèse des dérivés de pyrogallol¹³¹

(Figure 138). Ainsi, le dérivé TM-1206 présente des activités large spectre, d’ordre sub-micromolaire vis-à-vis des protéines anti-apoptotiques Bcl-2, Bcl-x_L et Mcl-1 (K_i (Bcl-2) =

110 nM, Ki (Bcl-xL) = 638 nM, Ki (Mcl-1) = 150 nM). Mais le composé le plus actif est un acylpyrogallol (TM-179) qui inhibe Mcl-1 avec un Ki de 37 nM et Bcl-2 avec une IC50 de 170 nM (Figure 138). Ce composé inhibe également la croissance cellulaire des lignées

MDA-MB-231 (cancer du sein) et PC-3 (cancer de la prostate) (IC50 = 120 nM et 260 nM

respectivement)¹³².

125 G. Wang, Z. Nikolovska-Coleska, C.-Y. Yang, R. Wang, G. Tang, J. Guo, S. Shangary, S. Qiu, W. Gao, D. Yang, J. Meagher, J. Stuckey, K. Krajewski, S. Jiang, P. P. Roller, H. O. Abaan, Y. Tomita, S. Wang, J. Med.

Chem., 2006, 49, 6139-6142.

131 G. Tang, C.-Y. Yang, Z. Nikolovska-Coleska, J. Guo, S. Qiu, R. Wang, W. Gao, G. Wang, J. Stuckey, K. Krajewski, S. Jiang, P. P. Roller, S. Wang, J. Med. Chem., 2007, 50, 1723-1726.

132

G. Tang, Z. Nikolovska-Coleska, S. Qiu, C.-Y. Yang, J. Guo, S. Wang, J. Med. Chem., 2008, 51, 717-720.

Composé IC₅₀/Bcl-x_L (1M) IC₅₀/Bcl-2 (1M) IC₅₀/Mcl-1 (1M) IC₅₀/Blf-1 (1M) Apogossypolone 0,63 0,37 0,54 2,17 10 0,34 0,22 0,35 0,69 11 0,32 0,23 0,47 0,71

OH OH HO S O2 N O N S HOH H N O O HO OH OH S N O TM-1206 TM-179 7 12345678 479754456F747(7.8=176747(7.8287

7