A travers cette revue, nous avons pu observer la difficulté pour trouver des traitements anti-angiogéniques efficaces, notamment dû à une toxicité importante, et au développement fréquent d’une résistance tumorale face à ces thérapies (Vandekeere et al., 2015 ; Brandes et al., 2015). En adaptant leur métabolisme, de nombreuses tumeurs deviennent insensibles à ces thérapies, et restent hautement agressives et meurtrières. Ceci est particulièrement vrai pour les tumeurs cérébrales qui sont associées à un faible pronostic chez les patients, et constituent une forte cause de mortalité. Parmi celles-ci, les gliomes, qui sont les tumeurs issues des cellules gliales, représentent la moitié des tumeurs cérébrales primaires chez l’adulte (Ricard et al., 2012). Au sein des gliomes, les astrocytomes correspondent aux tumeurs prenant naissance dans les astrocytes, cellules de support et de protection des neurones. La forme la plus commune et la plus sévère d’astrocytome est le glioblastome multiforme (GBM) (Schwartzbaum et al, 2006, Babouri et al, 2015). Il représente une forme hautement maligne de gliome, et est classé par l’OMS au plus haut grade d’agressivité parmi les gliomes, le grade IV. Particulièrement malin et invasif, il représente 12 à 15 % des tumeurs cérébrales (Schwartzbaum et al, 2006). Il touche environ 3 à 5 cas sur 100 000 personnes avec une prédominance chez les hommes. L’âge médian lors du diagnostic est de 64 ans et les patients âgés de plus de 70 ans sont touchés dans 25 % des cas de GBM (Ung et al., 2015).
3.1. Origine du GBM
Le GBM est une tumeur décrite comme sporadique dans la grande majorité des cas, apparaissant de façon isolée. Dans de rares situations en revanche, ce cancer a été corrélé avec la présence de certains syndromes génétiques chez les patients, tels que le syndrome de Turcot, la neurofibromatose, ou encore le syndrome Li Fraumeni (Kyritsis et al., 2010).
Plusieurs mutations dans les astrocytes ont été proposées comme étant à l’origine du développement du GBM. En particulier, ce cancer a récemment été corrélé dans 80 % des cas avec des mutations sur le promoteur du gène TERT, codant la transcriptase reverse des télomères, impliquée dans le maintien de la taille des télomères (Killela et al., 2013). En absence de TERT, les télomères se raccourcissent à chaque division cellulaire, induisant une sénescence cellulaire. Les mutations observées dans le cadre des GBM, en créant un site de fixation aux facteurs de transcription E-twenty six, restaurent l’expression de TERT (Nencha et al., 2016). Il a également été proposé que le développement du GBM pourrait trouver sa source au niveau d’une délétion
du gène NFKBIA (codant le facteur nucléaire du polypeptide κ-light, gène activateur de l’inhibiteur-α dans les cellules B), inhibiteur de la voie du récepteur du facteur de croissance épidermal (EGF) (Bredel et al., 2011). Enfin, plusieurs études ont proposé des mutations au niveau des gènes IDH1 et IDH2 codant pour les isocitrate déshydrogénases 1 et 2. Ces enzymes catalysent la formation d’a-cétoglutarate à partir d’isocitrate au niveau du cycle de Krebs. En particulier, la mutation d’IDH1 inhiberait son activité catalytique, ce qui réduirait les niveaux d’a-cétoglutarate et conduirait à une stabilisation du facteur induit par l'hypoxie HIF-1a, un puissant médiateur pro-angiogénique (Zhao et al., 2009).
3.2. Agressivité du GBM
Le GBM est une tumeur généralement localisée au niveau des hémisphères cérébraux, dans la substance blanche (Fig. 7). Elle peut se situer aux niveaux temporal, pariétal, frontal, et occipital. De plus, elle est de nature multicentrique, à savoir qu’elle est souvent associée dans plusieurs foyers, typiquement aux niveaux temporal et frontal. Cette tumeur possède un aspect irrégulier (d’où son appellation multiforme), et est très diffuse, sans réelle démarcation avec les tissus voisins.
Le GBM est particulièrement invasif, il se diffuse très rapidement dans le cerveau, et peut envahir le corps calleux, permettant de s’étendre aux ganglions de la base, au thalamus, ou encore à l’hémisphère opposé. Une des particularités du GBM par rapport aux autres gliomes concerne son caractère nécrotique important (Raza et al., 2004). Celui-ci génère une importante hypoxie, qui régule les propriétés invasives et agressives de cette tumeur, en particulier au moyen de l’angiogenèse tumorale. Le GBM fait partie des tumeurs solides les plus vascularisées, ce qui participe fortement à son agressivité, et une augmentation de la vascularisation aggrave de manière significative le pronostic des patients (Brem et al., 1972 ; Lebelt et al., 2008). L’hypervascularisation du GBM survient majoritairement grâce à l’angiogenèse, mais peut également se manifester par plusieurs autres alternatives telles que, (i) le mimétisme vasculaire, correspondant à la différentiation des CTs en CEs (Das & Marsden, 2013), (ii) la co-option vasculaire des CTs autour du réseau vasculaire, (iii) la vasculogenèse, impliquant la différentiation des CPEs en CEs, et enfin (iv) la transdifférentiation de CTs en CEs, bien que ce dernier mode soit encore mal décrit (Hardee & Zagzag, 2012). L’ensemble de ces mécanismes démontre l’hétérogénéité de la vascularisation du GBM, et mettent en avant son importance pour la progression tumorale.
Le GBM se manifeste par différents symptômes incluant nausées, vomissements, céphalées, somnolence ou encore crises d’épilepsies. Selon l'emplacement de la tumeur, les patients peuvent également développer d'autres symptômes tels que la faiblesse d'un côté du corps, une perte de la mémoire progressive et/ou d'élocution, ainsi que des perturbations visuelles. Le diagnostic du GBM nécessite un scanner ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau (Fig. 7).
Fig. 7 : IRM d’un GBM au niveau de la substance blanche de l’hémisphère cérébral gauche (Anand et al., 2012).
3.3. Traitements anti-tumoraux actuels
Les traitements actuels sont palliatifs et reposent sur une résection de la tumeur, qui doit être la plus totale possible, mais souvent rendue impossible par la localisation profonde du GBM, son caractère diffus et hautement invasif. Cette ablation tumorale est complétée post-opératoire par des thérapies adjuvantes. La chimiothérapie permet l’administration locale ou systémique d’un agent cytostatique ou cytotoxique. Le principal composé utilisé actuellement contre le GBM est le témozolomide (Temodar®), qui est un agent alkylant de l’acide désoxyribonucléique (ADN), entrainant l’apoptose des CTs. Cette chimiothérapie est combinée à une radiothérapie, qui vise à détruire les CTs par irradiations (Ung et al., 2015). Les traitements approuvés par la FDA incluent également le bevacizumab, prescrit en cas de récidive pour altérer l’angiogenèse tumorale, ainsi que le carmustine (gliadel®), et le lomustine (CCNU, Ceenu®), agents alkylants nitrosourées de l’ADN et de l'acide ribonucléique (ARN).
Pour l’ensemble de ces traitements, et malgré les avancées en médecine et en chirurgie ces dernières décennies, la médiane de survie est de 12 à 15 mois, et le taux de survie est seulement de 5 % à 5 ans (Clarion et al, 2014). Le caractère récidiviste du GBM dû à la migration et l’invasivité des CTs, le faible passage des drogues à travers la barrière hémato-encéphalique, mais également le développement d’une résistance tumorale et la forte toxicité des traitements utilisés en traitement clinique représentent différents obstacles à leur utilisation (Bergers & Hanahan, 2008). Il apparaît donc crucial de développer de nouvelles thérapies tumorales et anti-angiogéniques contre le GBM.