La génétique

La génétique de la mélanogenèse reste un domaine de recherche très actif. Nous allons décrire les influences connues des mutations génétiques impliquées dans les mélanomes sur les expressions phénotypiques de ces cellules cancéreuses. Nous ef- fectuerons une présentation globale et succincte des modifications génétiques dans l’oncogenèse du mélanome. Nous nous intéresserons ensuite aux conséquences mé- caniques sur la cellule de façon plus détaillée, avant de présenter les notions connues sur la sénescence des cellules tumorales du mélanome.

1.2.3.1 Les premiers événements génétiques du mélanome

Il existe un grand nombre de changements moléculaires connus provoquant l’ap- parition de tumeurs. Plus de 200 gènes ont été répertoriés comme intervenant dans l’oncogenèse [84]. Les plus connus et les plus généraux dans le cas du mélanome sont sans doute la mutation de BRAF [85], le "cadherin switch" [86] et l’activation de telomerase [87, 88]. Cette liste est loin d’être exhaustive, citons qu’il existe aussi des mutations plus spécifiques aux mélanomes comme celles de MITF [83]. De plus, ces changements sont intriqués de façon complexe comme le montre la Figure 1.15. Retenons qu’au niveau de la cellule, ils vont se traduire par des effets sur :

— la prolifération de la cellule et son apoptose (sa mort), — la sénescence cellulaire (vieillissement de la cellule),

1.2. Les lésions cutanées 31

Figure1.15 – Schéma représentant une partie des différents gènes touchés dans l’on- cogenèse du mélanome. Bien que très complexe, ce schéma reste incomplet. Il existe toutefois une convergence sur quatre conséquences majeures pour la cellule : la pro- lifération, l’apoptose et les transitions d’ordre mécanique (Epithelial-mesenchymal transition et migration). Figure extraite de [83].

1.2.3.2 Modification de l’interaction cellulaire

Les transitions les plus significatives pour la construction d’un modèle physique du cancer sont sans doute celles qui concernent les interactions cellulaires et la méca- nique. Dans le cas du mélanome, il s’agit d’une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Les EMT décrivent le passage du comportement d’une cellule épithéliale au comportement d’un fibroblaste. Plusieurs EMT ont lieu lors de l’embryogenèse : la gastrulation ou l’agrégation des cellules de la crête neural. Cette transition n’est pas forcément définitive, nous avions vu que des mélanocytes pouvaient retrouver leur caractère épithélial une fois remis en coculture avec des kératinocytes [40, 41].

Dans le cas du mélanome, les interactions entre kératinocytes et mélanocytes diminuent au profit de celles existant entre cellules mélanomales. L’expression des E-cadhérines et autres molécules assurant liaison et communication entre mélano- cytes et kératinocytes est réprimée au profit de celle des N-cadhérines et de Mel-CAM qui lient les cellules mélanomales entre elles ; on parle du "cadherin switch" [39, 89]. Cette différence d’adhésion peut se traduire d’un point de vue physique par une mo- dification de l’énergie d’interaction. D’autre modifications des protéines d’adhésion vont se produire lors de la VGP, permettant la liaison avec les fibroblastes puis les cellules endothéliales des réseaux de vascularisation (Figure 1.16).

32 Chapitre 1. Physiologie de la peau et de ses cancers melanocyte melanoma cell keratinocyte fibroblast endothelial cell basement membrane E-cadherin, desmogleins, connexins

cells

_connections

Figure1.16 – Variations des interactions cellulaires lors de l’apparition d’un méla- nome. Lors de la RGP, il y a un passage de l’expression de molécules d’E-cadhérine à la surface des mélanocytes les liant aux kératinocytes à l’expression de N-cadhérine pour les cellules mélanomales les liant entre elles. Puis, au moment de la VGP, ces connexions se font aussi avec les fibroblastes et les cellules endothéliales des réseaux vasculaires. Schéma inspiré de [39].

1.2. Les lésions cutanées 33

Figure 1.17 – Représentation schématique des différents chemins génétiques de la division cellulaires. Les chemins aboutissant à la sénescence ont été repréenté en bleu. Figure issue de [83].

1.2.3.3 La sénescence

Le mécanisme de sécurité le plus efficace pour empêcher l’invasion des cellules tumorales est sans doute la sénescence. Lors de la division cellulaire, il se forme progressivement un mécanisme de vieillissement des cellules appelé sénescence. C’est un processus irréversible conduisant à l’arrêt de la prolifération des cellules. Il est lié à un rétrécissement des télomères provoquant l’arrêt de l’activité cellulaire. Ainsi, un mécanisme conduisant à la prolifération des cellules ne conduit pas automatiquement à la production d’une lésion maligne si les mécanismes de sénescence n’ont pas été altérés. Ce mécanisme joue donc le rôle d’une barrière majeure contre le cancer [83, 87, 90, 91]. Bien qu’intensivement étudiés, les mécanismes de la sénescence ne sont pas encore complétement compris, mais plusieurs chemins sont néanmoins bien identifiés (voir Figure 1.17).

Chapitre 2

La modélisation mathématique du

cancer

Dans ce chapitre, nous allons décrire différents modèles développés pour dé- crire l’oncogenèse avasculaire. Nous allons notamment présenter plusieurs types de méthodes continues et les résultats auxquels elles aboutissent. Puis, nous décrirons comment nous avons développé notre modèle pour le cancer de la peau et donnerons les paramètres biophysiques dont il dépend.

2.1

Aperçu global : les différents types de modèles

continus

Les modèles continus font l’hypothèse que l’on peut décrire le comportement cellulaire par des équations continues. Ils ne pourront pas décrire les phénomènes se produisant à l’échelle cellulaire, mais permettent d’obtenir de puissants outils analytiques pour décrire un ensemble de cellules constituant un tissu cellulaire. Á ce titre, il existe des modèles discrets qui sont plus à même de décrire les spécifi- cités de chaque cellule. Ces modèles ont sucessivement été revus par Drasdo [92], Roose et al. [93] et Lowengrub et al. [94]. Citons aussi les travaux de Zapperi et al. qui décrivent spéciquement le comportement des mélanomes par des modèles dis- crets [95, 96, 97, 98, 99]. Mais au cours de ce travail, nous n’avons utilisé que des modèles continus dont nous faisons une rétrospective.