Les générations de système de délivrance

Les nano-objets ont connu un certain nombre d’évolutions au cours du temps. Ces évolutions successives permettent de classer les différents systèmes de délivrance en trois générations.

2.3.1. La première génération : L’incorporation de principe actif

Les premiers systèmes décrits ont pour fonction de transporter les principes actifs dans le sang en les encapsulant, afin d’augmenter la biodistribution du principe actif hydrophobe à l’intérieur de l’organisme. Le problème de ces systèmes de délivrance est leur élimination rapide du sang par les systèmes de défense de l’organisme avant que le principe actif n’agisse. Des opsonines vont très rapidement recouvrir le nano-transporteur pour faciliter son élimination par le système réticulo-endothélial (SRE). Par conséquent il a fallu développer de nouveaux systèmes de délivrance capables d’éviter le SRE et donc de séjourner plus longtemps dans l’organisme (Figure 7).

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Figure 7 Illustration de l'opsonisation et de la phagocytose de nano-transporteurs 2.3.2. La seconde génération : Le développement de systèmes « furtifs »

Pour éviter ces problèmes d’opsonisation, des transporteurs dits de seconde génération ont été développés qui possèdent des propriétés de furtivité, c’est-à-dire la capacité à ne pas être détectés rapidement par l’organisme. Ces transporteurs possèdent donc une plus grande demi-vie dans la circulation sanguine, augmentant ainsi les chances d’atteindre les tissus tumoraux. Pour obtenir ces propriétés de furtivité, le transporteur est entouré d’un composé non-détectable par les opsonines qui protège ainsi le cœur du système contenant le principe actif. Ces composés sont très généralement des polyéthers hydrosolubles, le plus couramment utilisé étant le poly(éthylène glycol) (PEG). C’est un polyéther biocompatible mais non biodégradable qui sera éliminé par filtration rénale. Les masses molaires de PEG permettant son élimination sans effets secondaires sont de 400 g/mol à 20 000 g/mol selon Knop et al.20 En dessous de 400 g/mol, les oligomères de PEG sont oxydés par des enzymes déshydrogénases en métabolites toxiques, tandis que des chaînes de masses molaires supérieures à 20 000 g/mol ne seront pas aisément éliminées par les reins.

D’autres polymères alternatifs au PEG ont été étudiés :

- D’autres polyéthers comme le poly(propylène glycol) et le poly(tétraméthylène glycol) ont été décrits pour constituer des systèmes similaires aux systèmes polyester-PEG mais ils sont moins utilisés que ce dernier car le PEG est disponible dans le commerce avec un large catalogue de masse molaire et un faible coût²¹.

- Les poly(2-oxazoline) sont, comme le PEG, des polymères non-biodégradables. Un copolymère poly(L-lysine)-g-poly(2-methyl-2-oxazoline) a été synthétisé par Konradi et al.²²

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qui ont montré que la poly(2-methyl-oxazoline) (PMeOx) est aussi efficace que le PEG pour empêcher l’adsorption des opsonines sur les nano-transporteurs. La PMeOx est donc un candidat potentiel pour remplacer le PEG qui peut se révéler instable chimiquement sur le long terme en milieu in vivo.

- Les poly(aminoacides) comme le poly(hydroxyéthyl L-glutamine) (PHEG) et le poly(hydroxy-éthyl L-asparagine) (PHEA) ont été utilisés avec des chaînes lipidiques par Romberg et al.²³ pour former des liposomes amphiphiles biodégradables par des protéases. Ces poly(aminoacides) apportent la furtivité aux systèmes transporteurs de principes actifs, tout en pouvant être dégradés par voie enzymatique, contrairement au PEG, ce qui facilite l’élimination des liposomes de l’organisme.

- Les polysaccharides tels que le dextrane et le chitosane sont capables d’augmenter la durée de vie de systèmes de délivrance d’anticancéreux24, de plus ces composés sont biocompatibles et biodégradables25

Les différents exemples décrits ci-dessus montrent que de nombreux systèmes furtifs vis-à-vis des opsonines du SRE ont été développés, les principales structures polymères assurant cette furtivité sont reportées dans la Figure 8 ci-dessous.

Figure 8 Apport de la furtivité face à l’opsonisation d’un nano-transporteur

Les deux premières générations de systèmes de délivrance d’anticancéreux fonctionnent

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effet se base sur le phénomène de vascularisation des tumeurs au cours de leur croissance : les vaisseaux sanguins formés dans les tumeurs sont moins architecturés et possèdent des pores de plus grand diamètre. Hashizume et al.²⁶ indiquent que l’intervalle entre des cellules vasculaires issues de cancer du sein chez la souris est usuellement de 100nm et peut aller jusqu’à 0,3 à 4,7 µm. Par conséquent, en utilisant des systèmes avec un diamètre approprié (10 – 100nm) les nano-objets traversent la paroi des vaisseaux et s’accumulent à l’intérieur des tissus cancéreux pour y délivrer le principe actif incorporé²⁷.

Figure 9. Effet EPR a. Les transporteurs atteignent les tumeurs via les défauts de vascularisation des tumeurs. b. Selon sa taille, les nano-objets s’accumulent dans les tissus tumoraux, contrairement aux anticancéreux de faible masse molaire (adapté de Biswas et al.²⁸)

En plus de l’effet EPR, d’autres moyens existent afin de faciliter la délivrance de principe actif exclusivement dans la zone tumorale, il s’agit des systèmes dits stimuli-dépendants :

- D’une part les systèmes dépendants d’un stimulus interne : les systèmes pH sensibles29, thermosensibles³⁰ ou les systèmes libérant un anticancéreux au contact de réductase^31,32.

- D’autre part les systèmes libérant le principe actif en réaction à un stimulus externe : les nanoparticules magnétiques qui, au contact d’un champ magnétique appliqué sur les tissus tumoraux visés, vont libérer l’anticancéreux12.

Cependant les systèmes basés sur l’effet EPR et sur les systèmes stimuli-dépendants fonctionnent via un ciblage passif des cellules tumorales. C’est pourquoi une troisième génération de systèmes de délivrance est en cours de développement.

2.3.3. La troisième génération : système de délivrance à ciblage actif

Contrairement aux deux générations précédentes ces systèmes sont capables de différencier une cellule tumorale d’une cellule saine grâce à des ligands qui interagissent avec les récepteurs