Généralités sur les inflammasomes

La fonction la plus caractérisée de la famille NLR (membre de la famille des PRRs) est la formation de certains inflammasomes (Broz and Dixit 2016)). Cinq membres de la famille NLRs (NLRP1, NLRP3, NLRC4, NLRP6 et pyrin) et un membre de la famille PYHIN (AIM2) forment des complexes multi-protéiques élevé appelés inflammasomes (Figure :11). Les inflammasomes sont généralement des complexes tripartites composés d’un NLR, de l’adaptateur ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD domain) et de la caspase-1. L'ordre précis des événements conduisant à l'activation des inflammasomes reste ambigu pour tous les inflammasomes. A l’état basal les différents composants du complexe ne sont pas assemblés et les caspases sont inactives. L’assemblage ne s’effectue que si le récepteur détecte un activateur ce qui permet le recrutement de la protéine adaptatrice ASC puis de la protéine effectrice en particulier la caspase-1 responsable du clivage des zymogènes pro-IL-1β et pro-IL-18 en leurs formes biologiquement actives, et initie une forme de mort cellulaire pro-inflammatoire programmée appelée pyroptose (Broz and Dixit 2016). Toutefois l’IL-1β et IL-18 sont de puissantes cytokines pro-inflammatoires, qui sont importantes pour stimuler les réponses immunitaires adaptatives spécifiques à l'antigène et pour réparer les tissus (Dinarello 2009). Cependant, une sécrétion non contrôlée d'IL-1β peut entraîner une fibrose ainsi que des troubles auto-inflammatoires (Fink and Cookson 2005).

Figure 11 : Modèle des stimuli et d'activation des inflammasomes. Référence modifiée d’après

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(Lamkanfi and Dixit 2012).

L'activation des inflammasomes nécessite deux signaux. Le premier signal « priming » (ou amorçage en français) entraîne l'activation du facteur de transcription NF-κB et provoque la production de pro-IL-1β et régule positivement la transcription et la traduction de NLRP3 (Bauernfeind, Horvath et al. 2009). De nombreux signaux inflammatoires, y compris la stimulation des TLRs comme le TLR4 ainsi que l'activation de récepteurs de cytokines pro-inflammatoires, notamment les récepteurs pour le TNF-α ou IL-1β sont capables de fournir ce premier signal (Bauernfeind, Horvath et al. 2009, Franchi, Eigenbrod et al. 2009). Initialement, on pensait que l'amorçage ne servait qu'à augmenter les niveaux de pro-IL-1β, augmentant ainsi la disponibilité du substrat pour la caspase-1. Néanmoins des travaux sur l'exigence d'amorçage de l'inflammasome NLRP3 ont démontré que l'amorçage régule l'expression de NLRP3 et que cette expression accrue est requise pour l'activation de l'inflammasome NLRP3 (Swanson, Deng et al. 2019).

Des études ont montré que l'amorçage induit diverses modifications post-traductionnelles des composants des inflammasomes, qui permettent l'activation de ces derniers. Dans les conditions basales, NLRP3 est polyubiquitinylé en K63. Cependant, lors du traitement au LPS, NLRP3 est rapidement deubiquitinylé par BRCC3, un membre de la famille des enzymes de dé-ubiquitinylation contenant des domaines JAMM, qui est essentiel pour l'activation de l'inflammasome NLRP3 (Juliana, Fernandes-Alnemri et al. 2012, Py, Kim et al. 2013). De plus, la phosphorylation de ASC a été associée à l'activation des inflammasomes NLRP3 et AIM2 : Hara et al. ont démontré que la phosphorylation Y144 de l'ASC par les kinases Syk et Jnk est nécessaire pour l'activation des inflammasomes (Hara, Tsuchiya et al. 2013). Ensemble, ces données mettent en évidence l’importance de l'amorçage dans la régulation de l'activation des inflammasomes via des mécanismes transcriptionnels et post-traductionnels.

Le deuxième signal provoque l'assemblage et l'activation de l'inflammasome et peut être fourni par une variété de stimuli (Schroder and Tschopp 2010). Les quatre PRRs connus pour former des inflammasomes répondent chacun à des stimuli spécifiques. Le NLRP1 humain, est le NLR qui a défini l'inflammasome pour la première fois (Martinon, Burns et al. 2002). Il est unique dans sa structure de domaine contenant un domaine pyrin N-terminal (PYD), une fonction C-terminale (FIIND), et un domaine CARD (Martinon, Mayor et al. 2009). Il a été démontré que l'inflammasome NLRP1b s'active en réponse à la toxine de Bacillus anthracis (Boyden and Dietrich 2006, Hsu, Ali et al. 2008, Kovarova, Hesker et al. 2012). Le NLRP1b, en conjonction avec le NOD2, a également été impliqué dans la sécrétion d'IL-1β en réponse au dipeptide muramyl (MDP) bactérien (Hsu, Ali et al. 2008), mais ces données ont été remises en question par d’autres chercheurs qui n'ont pas pu reproduire ces résultats (Kovarova, Hesker et al. 2012).

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flagelline cytosolique via l'utilisation des membres de la famille NLR, NAIP2 ou NAIP5, respectivement (Miao, Alpuche-Aranda et al. 2006, Zamboni, Kobayashi et al. 2006, Miao, Mao et al. 2010, Zhao, Yang et al. 2011). NLRC4 est unique parmi les NLRs, car il est le seul membre identifié à ce jour qui ne reconnaît pas directement son ligand. La phosphorylation de NLRC4 à la Ser 533 par la protéine kinase C (PKC)δ est importante pour l'activation de l'inflammasome NLRC4 (Qu, Misaghi et al. 2012). Cependant, le rôle précis de la phosphorylation Ser 533 dans l'activation de l'inflammasome NLRC4 reste incertain. Le mécanisme par lequel NLRC4 et les NAIPs interagissent et activent la caspase-1 n’est pas encore clairement défini.

Le membre de la famille PYHIN, AIM2, forme également un inflammasome. AIM2 est composé d'un domaine PYD et d'un HIN-200C. AIM2 sert de PRR majeur pour la reconnaissance de l'ADN cytosolique d’origine microbienne. L'activation de AIM2 par l'ADN cytosolique provoque la formation d'un inflammasome contenant AIM2, ASC et la caspase-1 (Ludlow, Johnstone et al. 2005, Muruve, Pétrilli et al. 2008, Fernandes-Alnemri, Yu et al. 2009, Hornung, Ablasser et al. 2009, Roberts, Idris et al. 2009, Schattgen and Fitzgerald 2011). Cette activation est importante dans la défense de l'hôte contre divers virus et les bactéries à Gram négatif (Fernandes-Alnemri, Yu et al. 2010, Jones, Kayagaki et al. 2010, Rathinam, Jiang et al. 2010, Ulland, Janowski et al. 2013).

Le NLRP6, membre de la famille des récepteurs de type NOD, est le moins caractérisé. Il forme un inflammasome impliqué dans la reconnaissance des microbes et de l'homéostasie intestinale (Wlodarska, Thaiss et al. 2014). Dans l'intestin, le NLRP6 est exprimé dans les cellules épithéliales intestinales et favorise la production d'IL-18 et la réparation des cellules épithéliales en réponse aux lésions intestinales induites chimiquement (Huber, Gagliani et al. 2012). Le NLRP6 agit également au sein des cellules caliciformes intestinales pour réguler la production de mucus (Birchenough, Nyström et al. 2016). De plus, le NLRP6 fonctionne au sein des macrophages pour limiter l'inflammation causée par les bactéries commensales dans l'intestin et pour réguler l'infection systémique par des agents pathogènes bactériens (Seregin, Golovchenko et al. 2017). Bien que le NLRP6 puisse s'associer à la caspase-1 et à l'adaptateur ASC dans les études de surexpression (Levy, Thaiss et al. 2015), la nature de l’activation de l'inflammasome NLRP6 et de son agoniste reste incertaine. Il est démontré que LTA (l’Acide Lipotéichoïque), une molécule produite par des bactéries Gram-positives, se lie et active NLRP6 conduisant au recrutement et à l’activation de la caspase-11 via l'adaptateur ASC. Lors d'une infection à Listeria monocytogenes ou de la présence de LTA cytosolique, le NLRP6 forme un complexe protéique contenant la caspase-11 et la caspase-1 qui régule la sécrétion d'IL-18 dans les macrophages (Hara, Seregin et al. 2018).

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